类癌
【简介】
类癌（carcinoid）又称类癌瘤（carcinoidtumor），是一组发生于胃肠道和其他器官嗜铬细胞的新生物，其临床、组织化学和生化特征可因其发生部位不同而异。此种肿瘤能分泌5-羟色胺（血清素）、激肽类、组织胺等生物学活性因子，引起血管运动障碍、胃肠症状、心脏和肺部病变等，称为类癌综合征（carcinoid syndrome）。
【病因学】
本病病因尚未阐明。类癌瘤是一种能产生小分子多肽类或肽类激素的肿瘤，即apud细胞瘤，它能通过靶细胞增加环腺甙单磷酸盐起作用，能分泌具有强烈生理活性的血清素（5-羟色胺），胰舒血管素和组织胺外，有的还可分泌其它肽类的激素，如促肾上腺皮质激素、儿茶酚胺、生长激素、甲状旁腺激素、降钙素、抗利尿素、促性腺激素、胰岛素、胰升血糖素、前列腺素、胃泌素、胃动素等物质。产生类癌综合征的主要物质是血清素和缓激肽，组织胺也参与一部分作用。
血清素对周围血管和肺血管均有直接收缩作用，对支气管也有强烈收缩作用，对胃肠道节前迷走神经和神经节细胞有刺激作用，使胃肠道蠕动增强，分泌增多。
缓激肽有强烈的扩血管作用，有些类癌瘤尤其是胃类癌可产生大量的缓激肽、组胺等血管活性物质而引起皮肤潮红。循环中血清素增高还可引起心内膜纤维化。
正常情况下，食物中摄入的色氨酸仅2％左右被用作5-羟色胺（5-ht）的合成，98％进入烟酸及蛋白合成的代谢途径。但在类癌综合征的病人，60％的色氨酸可被瘤细胞摄取，造成5-ht合成增加，烟酸合成减少。60％摄入瘤细胞的色氨酸经色氨酸羟化酶催化成5-羟色氨酸（5-htp），再经多巴脱羧酶变成5-ht，部分储存于瘤细胞的分泌颗粒内，其余部分直接进入血液内。在血液中游离的5-ht大部分经肝、肺、脑中的单胺氧化酶（mao）降解成5-羟吲哚乙酸（5-hiaa）自尿内排出。起源于中肠系统的类癌病人血清中5-ht水平升高，而尿内5-hiaa排出增加，此属典型的类癌综合征。此类约占类癌综合征病例的75％以上。前肠系统类癌往往缺乏多巴脱羧酶，不能使5-htp转变成5-ht，5-htp就直接被释放进入血液内，因此病人血清内5-htp水平升高，而5-ht不升高。病人尿中5-htp及5-ht排出增加，而5-hiaa增加不明显，此即不典型类癌综合征。
【病理改变】
90％以上的类癌瘤发生于胃肠道，主要见于阑尾、末端回肠和直肠，少数发生于结肠、胃、十二指肠、mckel憩室以及胆道、胰管、性腺、肺和支气管等。不同种族的人群，类癌的好发部位可能有差别。在日本的病例中发生于胃、十二指肠和结肠的类癌较欧美病例为多，小肠类癌则较少，推测此可能与日本人和欧美人各脏器中嗜铬细胞分布不同有关。
godwin综合2837例类癌，85.5％分布于胃肠道内。胃肠道外的发病部位有支气管、肺、头、肝、胰、子宫颈、腮腺、尿道、甚至睾丸或卵巢等。orloff综合文献3000例胃肠道类癌的分布，依次为阑尾47.0％、回肠27.5％、直肠17.0％、胃2.5％、结肠2.0％、空肠1.5％、十二指肠1.3％、meckel憩室1.0％、胆囊0.2％。以阑尾最多见，阑尾、回肠和直肠三者占全部胃肠道类癌的90％以上。
典型的胃肠道类癌，瘤常为细小的黄色或灰色粘膜下结节样肿块，单发或多发，粘膜表面多完整，其形态不一，有结节状，息肉样或环状等表现。少数瘤体表面可形成溃疡，外观酷似腺癌，常侵入肌层和浆膜层。一部分病人可有多源性类癌瘤存在。回肠类癌常为多发，瘤体较小，直径为3.5cm以下，多在1.5cm左右。国内一组统计78例，直肠类癌部位均在直肠10cm以下范围，瘤体大小约0.2～2.5cm，多小于1.0cm，形似息肉，但无蒂。切面观呈灰白或灰黄色，质硬，边界清楚。
类癌细胞在显微镜下呈方形，柱状，多边形或圆形。细胞核均匀一致，很少有核分裂相，细胞浆内含有嗜酸性颗粒。根据电子显微镜的观察，胃肠道各部分类癌的胞浆内颗粒形态与组织化学各呈不同表现。小肠类癌细胞内含有较大而多形的颗粒，银染色反应阳性故为亲银性。胃类癌细胞的颗粒呈圆形，银染色反应时，必须加入外源性还原剂才呈阳性反应，故为嗜银性。直肠类癌细胞的颗粒较大，圆形，均匀一致，亲银和嗜银的染色反应均阴性，故为无反应性。
类癌的组织学结构特点为瘤细胞的排列呈多样化，soga等根据排列方式分成5型。
a型类癌细胞聚成结节性之实性巢团，细胞大致圆形，排列不规则，呈索状侵入周围。多见于起源中肠系统的类癌，是最典型的一型。
b型瘤细胞呈小状结构，排列成一层，如壳状，细胞核在周边部分，排列整齐如栅状或条带状，多见于起源于前肠系统的类癌。
c型方型细胞排列成腺体状，但其中无空腔，或成玫瑰花型。
d型瘤细胞形状不规则，排列不规则，成大片髓样结构。c型及d型多见于起源于后肠系统的类癌。
e型为上述四型的各种混合型。
类癌的不典型增生和核分裂相均不明显，一般很难从细胞形态来判断其恶性程度。可以参考：①类癌的大小，综合843例手术资料，最大直径在1cm以下者，90％～100％表现为良性病程。1～2cm之间者，30％～50％有转移。直径＞2cm者，80％～100％有转移。②浸润程度，据统计已侵犯胃肠道肌层的类癌，90％发生转移。③生长部位，阑尾类癌几乎都呈良性病程，即使已浸润至浆膜，发生转移仍较少见（＜2％）。
小肠类癌的转移率为30％，结肠为38％。十二指肠和胃的恶性类癌比小肠少见。
类癌的转移途径可以直接浸润生长，穿透浆膜至周围组织内，亦可发生淋巴转移或血行转移。并无局部淋巴结转移而直接发生血行转移亦偶见有报道。血行转移以肝最多见，亦可转移至骨、肺及脑，其他少见之转移部位见诸报道的有：卵巢、附睾、皮肤、骨髓、后腹膜、眼眶、肾上腺、脾、胰、肾、甲状腺、膀胱、前列腺、子宫颈。亦有转移入乳腺的报道，其临床体征与原发乳腺癌极为相似。
类癌细胞起源于apud细胞系统中的肠嗜铬细胞（又名kulchitsky细胞），此种细胞来源于胚胎神经嵴，广泛分布于消化道，具有嗜铬亲银的颗粒，能产生多种肽胺类激素。近年来随着免疫组织化学技术的进展，已使多种激素在组织切片上得到证实。类癌综合征系由于血清素和多种血管活性物质经肝脏形成代谢产物，经血进入肺和心脏，使肺动脉和心内膜下纤维组织增生，约半数病例伴有右心瓣膜病变，包括肺动脉瓣及三尖瓣增厚、缩短、僵硬、粘连。心内膜和腱索可发生纤维增厚，引起肺动脉瓣狭窄，三尖瓣闭锁不全等。左心内膜下弹性纤维内层有局灶性或弥漫性纤维增生等心脏病变，尤以支气管类癌发生左心、肺动脉、三尖瓣、主动脉瓣纤维化更为多见。
【诊断】
类癌瘤缺乏特殊征象，诊断颇为困难。临床上往往被忽略或误诊为阑尾炎、克隆病、肠癌等疾病。当类癌瘤出现类癌综合征时，诊断较易。典型者表现为皮肤潮红、腹泻、腹痛、哮喘、右心瓣膜病变和肝肿大等。血清5-HT含量增加和尿中5-HIAA排出增多，对诊断有意义，如超过261.5～523μmol/24h，诊断即可成立。肿瘤的组织学检查可获得确诊。
类癌的原发部位以及有否转移，需要根据病情选择以下检查：①消化道内镜检查及活检；②支气管镜检查可确定位于支气管的类癌；③选择性血管造影对肠道类癌有帮助；④B超或CT检查可了解类癌肝转移情况；⑤直肠指诊和直肠镜检查有助于直肠类癌的诊断。
【治疗措施】
（一）手术治疗
手术切除原发病灶是最有效的治疗方法。早期手术效果尤好，但是即使发生转移，切除大的原发病灶也能减轻和消除症状。阑尾类癌瘤转移少见，一般认为仅作单纯阑尾切除即已足够。当肉眼下有明显转移，肿瘤直径超过2cm者方考虑作扩大根治手术。小肠类癌恶变率高，应积极作根治术。
小的无症状性直肠类癌可作局部切除。Orloff报告，直径超过1cm的直肠类癌易播散到区域淋巴结，而直径小于1cm者，病变一般不超过粘膜下层，认为根治性手术只限于直径超过2cm，侵犯肌层或局部切除后复发者。
胃、十二指肠类癌瘤，如果直径小于1cm者，可作局部切除。如超过1cm者应作部分胃切除和网膜切除。十二指肠第二、三段类癌瘤可能需要作胰十二指肠切除，但此手术的死亡率甚高，应慎重掌握。
当有肝脏转移灶时，最好的姑息治疗是肝叶切除或转移瘤切除。有报告切除肝内大的孤立转移灶后，症状明显缓解，尿中5-HIAA明显下降，且生存多年。不能手术切除时可作肝动脉插管栓塞或灌注治疗。
类癌瘤手术的并发症较多，包括易发生麻醉意外，手术探查肿瘤时可促发类癌危象，手术操作对肿瘤的挤压常可引起严重的低血压，因此需作术前准备，投用大剂量的抗血清素药物，备用血管活性药物及时纠正低血压。避免使用儿茶酚胺类药物，慎用硫苯妥钠作诱导。
类癌综合征患者的心脏瓣膜病变可通过修补手术获得显著疗效已有报道。
（二）内科治疗
主要针对类癌瘤所释放的不同血管活性物质以及对症处理和支持疗法。
1.血清素合成抑制剂对氨苯基丙氨酸（Parachlorophenylanine）能抑制色胺酸羟化酶的活力，阻断血清素的合成，剂量每日2～4g，分4次口服。使腹泻完全缓解，并可减轻皮肤潮红的发作。目前此药很少应用，被5-氟色氨酸（5-Flurotryptophan）所代替，作用与前者相似，但副作用少。剂量600mg，分3次口服，6～8周时尿内5-HIAA明显减少。甲基多巴及盐酸4-脱氧吡哆醇（4-Deoxy-pyridoxineHCl）抑制5-羟色胺的脱羟作用，从而阻断血清素的合成，对缓解腹痛、腹泻有一定效果，尤其对胃的类癌综合征所致的症状，剂量每次250～500mg，3～4次/日。但对产生血清素的多数类癌无效，其副作用易产生血压下降。
2.血清素拮抗剂有下列三种
（1）甲基麦角酰胺（methysergide）：每天6～24mg口服。急性发作时，可予1～4mg一次静注，或用10～20mg加于100～200ml生理盐水中在1～2小时内静脉滴注，能较好地控制潮红、哮喘发作和腹泻。其控制腹泻作用强于赛庚定。副作用有低血压、晕厥、倦怠和抗药性，长期应用可并发腹膜后、心瓣膜和其他组织纤维化性损害以及水潴留。
（2）赛庚定（cyproheptadine，periactin）：6～30mg/d口服。如为了缓解急性症状，可予50～75mg加于100～200ml生理盐水中静滴，疗效与甲基麦角酰胺相似，但控制潮红比后者为优。副作用与甲基麦角酰胺相似，但不会引起纤维化性病变。
3）noznam：可分解5-HT，常用2.5g静脉注射。
3.激肽释放酶抑制剂下列药物可选用：
（1）抑肽酶（trasylol）：可抑制激肽释放酶，作用最快最强，可使血中缓激肽迅速破坏，低血压得以缓解。常用2.5～12.5万u静脉注射，24小时内可用250万u。
（2）6氨基己酸（6-aminocaproicacid）：能对抗激肽释放酶。先以5g静脉滴入，继以1g/hr维持。
（3）iniprol（Cy66）：也能抑制激肽释放酶。可用100万u静脉注入，必要时可加大剂量。
（4）苯氧苄胺（phenoxybenzamine）：予10～30mg/d。可抑制激肽释放酶的释放。
4.其他药物的应用
（1）抗组织类药物：在少数组织胺升高者有助于控制潮红。
（2）皮质类固醇：可予强的松15～40mg/d，对伴有类癌综合征的前肠型类癌有明显效果，对其他类癌无效。
（3）甲哌氯丙嗪（prochlorperazine）：10mg每日3～4次，偶有助于控制潮红。酚噻嗪（phenothiazine）对缓解前肠型类癌内分泌症状，有一定疗效。
（4）甲基多巴（methyldopa，aldome）：250～500mg，每6～8小时一次，有助于缓解腹泻。
（5）生长抑素制剂善得定（Sandostatin）：近年文献报告善得定能有效控制类癌综合征的症状，并使肿瘤缩小。每次250μg，皮下注射，每日2～3次，可使皮肤潮红及腹泻在短时内迅速控制，血清素迅速下降，具有较好的姑息疗效。
5.化学治疗阿霉素（adriamycin）或5-Fu均各有20％左右的有效率。链脲霉素（streptozotocin）与5-Fu的联合应用，可取得33％的有效率。中数有效维持期为7个月。近年来有报道使用α-干扰素治疗，可以缓解类癌综合征的症状。每日300万u～600万u，肌注，有效率为47％，中数有效维持期34个月。
6.支持疗法食物应富于营养和热卡，补充蛋白质，给予足够维生素，避免可诱发皮肤潮红和腹泻的食物如牛奶制品、蛋类、柑桔等。