非酒精性脂肪性肝病
概述脂肪性肝病包括酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝病两大类。酒精性脂肪性肝病是由于长期大量饮酒导致的肝组织学改变，是以肝细胞脂肪变性为主的疾病。非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种无过量饮酒史，由各种原因引起的干细胞内脂肪堆积，以肝细胞脂肪变性和脂质蓄积为主要特征的临床病理综合征。其病理变化随病程的进展而表现有单纯性脂肪肝、高脂血症、高血压，并被认为是代谢综合征在肝脏的一种病理表现。是一种与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括单纯性脂肪肝（NAFL）、脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌。
特点近来，美国马萨诸塞州综合医院胃肠科Reid医师从病史、临床表现、诊断及治疗方面对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）进行了较为全面的综述。
NASH的特点是肝大、血清转氨酶升高、组织学改变类似酒精性肝炎但病人无嗜酒史。一般人群的NASH患病率尚未确定。多数临床研究显示，女性占60％～83％，但最近研究发现，男女患病率相同。NASH最常见的症状是肥胖，最早被称为“脂肪肝肝炎（fatty liver hepatitis）”，后改为NASH。根据所采用的肥胖定义， NASH病人有肥胖者占40％～100％，另外，2型糖尿病、高血糖或糖耐量异常占20％～75％，高脂血症占20％～81％。
多数NASH病人（48％～100％）没有症状，最常见的体征是肝脏肿大，慢性肝病的特征罕见。实验室检查异常包括血清转氨酶升高2～4倍，多数病人AST/ALT<1，三分之一的患者碱性磷酸酶轻度升高，其它肝功检查往往正常。组织学上，有中重度大泡性脂肪变性、小叶肝炎伴有坏死或气球变性和（或）纤维化。
NASH的发病机制尚不了解，脂质过氧化和氧化应激可能是其原因。由于缺乏长期、前瞻性组织学随访研究，故对NASH自然病史了解很少，现有资料提示，多数NASH为良性疾病，但某些病人可发生肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌。
Reid总结了NASH的诊断要点：1.临床诊断：长期转氨酶轻度升高；无明显饮酒或酗酒史，并经家人或保健医师证实；无症状或有非特异性症状；没有慢性肝病的特征（NASH相关肝硬化病人除外）。2.实验室检查：血清转氨酶比正常上限高2～3倍，其余肝功能检查正常或接近正常；HBsAg、抗HCV、抗线粒体抗体（AMA）阴性；抗核抗体（ANA）≤1/320；血浆铜蓝蛋白、α1抗胰蛋白酶、转铁蛋白饱和度正常。3.放射学检查（并非诊断必须）：超声检查右上腹部肝区高回声；腹部CT检查显示肝脏密度较脾脏低，通常为弥漫性，但也可为局灶性；T1加权像显示局灶性脂肪沉着亮度增加。4.组织学检查：类似于酒精性肝炎，呈弥漫性或小叶中心性大泡性脂肪变性、肝细胞气球样变、肝细胞坏死、混合性小叶炎症浸润伴或不伴有纤维化、Mallory小体、脂性肉芽肿、肝糖原生成核（glylogenated nuclei）。
NASH尚无确实有效的治疗方法，但是建议肥胖病人减肥。小范围研究证明，几种药物似乎有一定疗效，但有待大样本临床随机试验加以证实。NASH引起的终末期肝病可考虑做肝移植。
临床表现早期研究发现，NASH（非酒精性脂肪性肝炎）病人以女性为主，占75%，但近年来报道男性病人占52%-53%。几乎所有病人体重超过标准体重的10%以上，约有1/3病人存在Ⅱ型糖尿病。大多数病人无明显症状，有些持续或间歇性感觉到乏力或萎靡不振，少数有右上腹隐痛，这些均为非特异性，对诊断帮助不大，故常通过常规体检时检查肝功能才发现本病的存在。当NASH发展成肝硬化和肝衰竭时，可出现相应的症状和体征，这时与其他原因所致的肝硬化和肝衰竭难以区别。肝功能检查早期可以有轻度ALT和ASL增高，通常高于正常2-4倍，以前者增高为主，故ALT/AST＞1，这一点与酒精性肝病相反。血脂常增高，以三酰甘油为主。血糖可以正常或增高，但通常糖耐量试验异常。有关血清肝炎病毒标志检测均阴性，并排除其他病毒感染的可能。少数病人血清SMA或AMA阳性，但缺乏自身免疫相应的临床或病理学证据。B超检测提示肝体积增大，肝回声普遍减弱，又称“明亮肝”，常常成为临床诊断的重要依据。但是，由于B超检测受到病变程度和操作者经验等因素影响，即使结合CT或MRI检查，与病理诊断比较，漏诊率也高达40%。
发病机制由国家自然科学基金资助、上海交通大学第一人民医院负责实施的研究课题“大鼠非酒精性脂肪性肝炎形成过程中血清内毒素含量的变化”。目前结题，该研究的论文已经发表在《中华肝脏病杂志》第二期。
非酒精性脂肪性肝炎患者在临床表现上存在小肠细菌过度生长，有学者对此也进行了大量研究，实验显示，内毒素与非酒精性脂肪性肝炎的发病有关。因此，上海交通大学第一人民医院范建高博士以此为目的，通过观察非酒精性脂肪性肝炎模型大鼠外周血内毒素水平及其与肝脏病理学的关系，探讨内毒素血症在非酒精性脂肪性肝炎发病中的作用。
他们通过高脂饮食建立大鼠非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型，同期设正常饮食组作为对照。腹主动脉采血，测定血清内毒素，肿瘤坏死因子和白细胞介素-1β水平，肝组织切片行溶菌酶、CD14免疫组织化学染色。在实验中，他们成功建立大鼠NASH伴肝纤维化模型，非酒精性脂肪性肝炎大鼠外周血内毒素水平仅在24周脂肪性肝炎肝纤维化阶段明显升高，而4周起肝组织CD14表达就上调，溶菌酶阳性的库普弗细胞被激活，并随着实验的进展更加明显。
范博士认为，在他们的研究中，非酒精性脂肪性肝炎时存在内毒素性肝损伤，内毒素激活肝脏库普弗细胞以及促使TNFα等细胞因子释放可能是非酒精性脂肪性肝炎发病机制之一。
诊疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的I陆床病理综合征，包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化，胰岛素抵抗和遗传易感性与其发病关系密切。随着肥胖和糖尿病的发病率增加，NAFLD现已成为我国常见的慢性肝病之一，严重危害人民健康。为进一步规范NAFLD的诊断、治疗和疗效评估，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组组织国内有关专家，在参考国内外最新研究成果的基础仁，按照循证医学的原则，制定了《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》（以下简称《指南》）。其中推荐的意见所依据的证据共分为3个级别5个等次，文中以括号内斜体罗马数字表示[1] ，推荐意见的证据分级，参见《酒精性肝病诊疗指南》。
本《指南》只是帮助医师对NAFLD的诊断和治疗作出正确决策，不是强制性标准，也不可能包括或解决NAFLD诊疗中的所有问题。因此，临床医师在针对某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者的具休病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案。由于NAFLD的研究进展迅速，本《指南》将根据需要不断更新和完善。
一、临床诊断标准[2，3]
凡具备下列第1一5项和第6或第7项中任何一项者即可诊断为NAFLD。
1.无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周<140 g，女性每周<70 g。
2.除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病。
3.除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、月干脾肿大等非特异性症状及体征。
4.可有体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分。
5.血清转氨酶和Y一谷氨酞转肤酶水平可有轻至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以丙氨酸氨基转移酶（ALT）增高为主。
6.肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准。
7.肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。
二、临床分型标准[4，6，7]
（一）非酒精性单纯性脂肪肝
凡具备下列第1， 2项和第3项或第4项中任何一项者即可诊断。
1.具备临床诊断标准I一3项。
2.肝生物化学检查基本正常。
3.影像学表现符合脂肪肝诊断标准。
4.肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。
（二）非酒精性脂肪性肝炎
凡具备下列第1～3项或第1项和第4项者即可诊断。
1.具备临床诊断标准1一3项。
2.存在代谢综合征或不明原因性血清ALT水平升高持续4周以上。
3影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准。
4.肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准。
（三）NASH相关肝硬化
凡具备下列第1， 2项和第3项或第4项中任何项者即可诊断。
1.具备临床诊断标准1一3项。
2.有多元代谢紊乱和（或）脂肪肝的病史。
3.影像学表现符合肝硬化诊断标准。
4.肝组织学表现符合肝硬化诊断标准，包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化。
三、影像学诊断
影像学检查用丁反映肝脏脂肪浸润的分布类型，粗略判断弥漫性脂肪肝的程度，提示是否存在显性肝硬化，但其不能区分单纯性脂肪肝与NASH，且难以检出<33%的肝细饱脂肪变。应注意弥漫性肝脏回声增强以及密度降低也可见于肝硬化等慢性肝病。
（一）B超诊断[8]
1.肝区近场回声弥漫性增强（强于肾脏和脾脏），远场回声逐渐衰减。
2.肝内管道结构显示不清。
3.肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝。
4.彩色多普勒血流显像提不肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常。
5.肝右叶包膜及横隔回声显示不清或不完整。
具备上述第1项及第2--4项中一项者为轻度脂肪肝；具备上述第1项及第2--4项中两项者为中度脂肪肝；具备上述第1项以及第2一4项中两项和第5项者为重度脂肪肝。
（二）CT诊断[9]
弥漫性肝脏密度降低，肝脏与脾脏的CT值之比小于或等于1。弥漫性肝脏密度降低，肝/脾CT比值≤1.0但大于0.7者为轻度；肝/脾CT比值≤0.7但大干0.5者为中度；肝/脾CT比值≤0.5者为重度。
四、组织病理学诊断[10]
依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化，NAFLD可分为：单纯性脂肪肝、NASH， HASH相关性肝硬化。
（一）单纯性脂肪肝
依据肝细胞脂肪变性占据所获取肝组织标本量的范围，分为4度（F0～4）：FO <5%肝细胞脂肪变；F1 5%～30%肝细胞脂肪变；F2 31%～50%肝细胞脂肪变性；F3 51%～75%肝细胞脂肪变；F4 75%以上肝细胞脂肪变。
（二）NASH
NASH的脂肪肝程度与单纯性脂肪肝一致，分为4度（F0～4）；依据炎症程度把NASH分为3级（G0～3）： G0无炎症；G1腺泡3带呈现少数气球样肝细胞，腺泡内散在个别点灶状坏死；G2腺泡3带明显气球样肝细胞，腺泡内点灶状坏死增多，门管区轻～中度炎症；G3腺泡3带广泛的气球样肝细胞，腺泡内点灶状坏死明显，门管区轻至中度炎症伴/或门管区周围炎症。
依据纤维化的范围和形态，把NASH肝纤维化分为4期（S0～4）： S0无纤维化；S1腺泡3带局灶性或广泛的窦周/细胞周纤维化；S2纤维化扩展到门管区，局灶性或广泛的门管区星芒状纤维化；S3纤维化扩展到门管区周围，局灶性或广泛的桥接纤维化；S4肝硬化。
NASH组织病理学诊断报告：NASA-F（0～4） G（0～3）S （0～4）。 F：脂肪肝分度；G：炎症分级；S：纤维化分期。
儿童NASH组织学特点，小叶内炎症轻微，门管区炎症重于小叶内炎症，很少气球样变，小叶内窦周纤维化不明显，门管区及其周围纤维化明显，可能为隐原性肝硬化的重要原因。
肝细胞核糖原化是“静态性NASH”的组织学特点。
（三）HASH相关肝硬化：肝小叶结构完全毁损，代之以假小叶形成和广泛纤维化，大体为小结节性肝硬化。根据纤维间隔有否界面性肝炎，分为活动性和静止性。
五、治疗
（一）最初评估[2，3，5，7，11]
I.相关危险因素的存在，并证实NAFLD的诊断。
2. NAFLD/NASH的肝脏脂肪变性以及炎症和纤维化程度。
3.代谢综合征累及的其他器官的病变状态。
4.其他，对包括家族史、环境因素、生活方式改变、服药史、医患之间配合等方面进行全面评估。
（二）治疗对策[3，5，7，11，18]
1.防治原发病或相关危险因素（Ⅲ）。
2.基础治疗：制定合理的能量摄人以及饮食结构调整、中等量有氧运动、纠正不良生活方式和行为（Ⅲ）。
3.避免加重肝脏损害：防止体重急剧下降、滥用药物及其他可能诱发肝病恶化的因素。
4.减肥：所有体重超重、内脏性肥胖以及短期内体重增长迅速的NAFLD患者，都需通过改变生活方式控制体重、减少腰围。基础治疗6个月体重下降每月<0.45 kg，或体重指数（BMI）> 27 kg/m2合并血脂、血糖、血压等两项以上指标异常者，可考虑加用西布曲明或奥利司他等减肥药物，每周体重下降不宜超过1 .2Kg（儿童每周不超过0.5Kg）；BMI>40 kg/m2或BMI>35 kg/m2合并睡眠呼吸暂停综合征等肥胖相关疾病者，可考虑近端胃旁路手术减肥（Ⅱ-1，Ⅱ-2，Ⅱ-3，Ⅲ） 。
5.胰岛素增敏剂：合并2型糖尿病、糖耐量损害、空腹血糖增高以及内脏性肥胖者，可考虑应用二甲双胍和噻唑烷二酮类药物，以期改善胰岛素抵抗和控制血糖（Ⅱ-1，Ⅱ-2，Ⅱ-3）。
6.降血脂药：血脂紊乱经基础治疗和(或)应用减肥降糖药物3- 6个月以上，仍呈混合性高脂血症或高脂血症合并2个以上危险因素者，需考虑加用贝特类、他汀类或普罗布考等降血脂药物（Ⅱ-1，Ⅱ-2，Ⅱ-3）。
7.针对肝病的药物：NAFLD伴肝功能异常、代谢综合征、经基础治疗3～6个月仍无效，以及肝活体组织检查证实为NASH和病程呈慢性进展性经过者，可采用针对肝病的药物辅助治疗，以抗氧化、抗炎、抗纤维化，可依药物性能以及疾病活动度和病期合理选用多烯磷脂酞胆碱、维生素E、水飞蓟素以及熊去氧胆酸等相关药物（Ⅱ-1，Ⅱ-2，Ⅱ-3，Ⅲ） ，但不宜同时应用多种药物。
8.肝移植：主要用于NASH相关终末期肝病和部分隐源J睦肝硬化肝功能失代偿患者的治疗，肝移植前应筛查代谢情况(III)。BMI>40 kg/m2为肝移植的禁忌证（Ⅲ）。
（三）治疗的监测[6，11，13]
1.自我验效及监测，设置能让患者就自己的饮食、运动、睡眠、体重及与生活质量相关的观察指标，例如做简单的图表化记录，以供评估（Ⅲ）。
2.原发疾病和肝病相关临床症状和体征的评估，需警惕体重下降过快(每月体重下降大于5kg)导致亚急性NASH和肝功能衰竭的可能（Ⅲ）。
3.代谢综合征的组分及其程度的实用目标及治疗控制目标的观察（Ⅲ）。
4.肝脏酶学和肝功能储备的评估，后者可采用Child-Pugh分级和（或）MELD评分系统。
5.影像学评估肝脏脂肪浸润的程度及分布类型（Ⅲ）。
6.肝脏炎症和进展性纤维化非创伤性指标的动态观察，包括血清纤维化标记物以及其他相关实验室指标（Ⅲ）。
7.肝活体组织检查评估肝脂肪变、炎症和纤维化的改变，监测治疗的效果、安全性及评估预后（Ⅲ）。
8.基础治疗相关药物不良反应的临床及实验室相关检查（Ⅲ）。