枫糖尿症
概述英文 maple syrup urine disease
基因定位:19q13.1;lq31......
是常染色体隐性遗传性代谢病，首先由Menkes等发现。各类型普遍都存在支链氨基酸降解酶的缺乏，并早期出现智能发育障碍和其他神经症状。因尿中排出的代谢产物有类似"枫糖浆"味，而命名枫糖尿症
发病率约1/100,000~1/300,000活产儿,我国自1987年起有报道[1]。
发病机制是因人体中所具有的3种支链氨基酸(缬、亮和异亮氨酸)都不能在体内合成，必须从膳食中补充。它们的降解途径是先经过转氨基作用转化为酮基酸，然后再经过脱羧基作用而逐步分解。现已查明，枫糖尿症患儿的体细胞中这3种支链氨基酸的脱羧基酶活性都有明显的减低或缺失。由于脱羧基酶活性缺陷，体内的支链氨基酸和酮酸等在血和脑脊液中蓄积，同时还有其中间代谢物如a-酮基异已酸(KICA)、a-酮基异戊酸(KI-VA)等。KMVA的蓄积又可间接地抑制a-羟基酸的分解，致使a-羟基丁酸和a-羟基异戊酸在患儿的尿和汗液中大量排泄，形成特异"枫糖浆"味。患儿神经系统正常发育过程受阻，大脑皮质除海马以外各部位层次不清，细胞结构也不成熟。神经母细胞的外向移动受阻，以致皮质以外有异位灰质存在(常见于脑室的室管膜周围)，说明在妊娠后期1/3中枢神经系统的发育有明显受阻。其次几乎所有中枢神经的髓鞘化过程都受损，在大脑半球白质、锥体束、小脑齿状核和胼胝体等部位尤其明显，仅有内囊、视束、嗅束和脊髓后索不受影响。此外灰白质中有广泛的囊性改变，显示空泡形成，周围有多数星形胶质增生，形成海绵状态。可见支链氨基酸及其酮酸在体内蓄积对脑有毒性，干扰氨基酸转运入脑及脑内蛋白合成，抑制髓鞘生成，抑制神经递质功能和酶的活性 。
临床表现大致可分四种主要类型，还有罕见的第五型1．经典型枫糖尿症患儿在出生时状况良好，一般从生后几天或1-2个月内发现喂养困难，啼哭声弱，不能吸乳和反应迟滞，以后即逐渐消瘦，智能低下，同时呼吸变浅，间断出现发绀现象。体检时可见全身肌张力减低或增高，Moro反射减弱或消失，强直性惊厥或角弓反张等都较常见。小儿囟门常膨出而紧张，还有时出现眼震、眼肌瘫痪、睑下垂、瞳孔散大及对光无反应等。病情进展迅速，尿中逐渐出现特异气味。本型在文献报告的病例中约占70％，一般症状较严重，预后较差，多死于酮中毒。2．间歇性枫糖尿症早期发育正常，反应也不迟钝，大约从生后10个月到2岁间歇性出现厌食、呕吐、表情淡漠、步态不稳、共济失调、嗜睡和行为改变等。尿中有特异的气味。病程长短不一，可以有多次起伏，也有的患儿发生急性酮中毒而死亡。本型约占20%。3．轻型枫糖尿症表现为精神发育迟滞，但无其他典型神经症状和体征，也没有间歇发作的特点。4．对VB1反应型枫糖尿症仅有轻度智能发育迟滞，也无典型的或间歇神经损害症状。仅有血中支链酮酸的含量比正常儿稍高。本型患儿对维生素B1的疗效好，血中的生化异常可有显著的好转。5. (E3)缺乏型枫糖尿症极为罕见，临床表现类似中间型，但由于E3亚单位的缺陷，患儿除支链α-酮酸脱氢酶活力低下外，其丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶功能亦受损，故伴有严重乳酸酸中毒。患儿在出生数月内通常不出现症状，随着病程进展，逐渐出现进行性的神经系统症状，如肌张力减低、运动障碍、发育迟滞等。尿液中大量排出乳酸、丙酮酸、α-酮戊二酸、α-羟基异戊酸和α-羟基酮戊二酸等；由于丙酮酸的大量累积，血中丙氨酸浓度亦增高。本型患儿限制蛋白和脂肪摄人，应用大剂量VB1等治疗均无效。
诊断对于疑似典型或间歇型的患儿，可根据其严重智能低下和尿中特异气味来诊断。但确诊必须有血或尿支链氨基酸的色谱分析，或用患儿的白细胞或皮肤成纤维细胞培养。妊娠期羊水细胞的培养，对10周以上胎儿测定KICA脱羧基酶的活性，有助于产前诊断。
治疗原则本病的治疗原则是膳食控制。在患儿的食品中严格限制支链氨基酸类，蛋白总量也需限制在每日2g/kg体重以下，并需经常检查血中的氨基酸浓度来参照。患儿在感染、外伤或有肠胃疾病时，由于代谢性失代偿作用而致症状加重。因此，此时必须采用碱性溶液矫正酸中毒，减少蛋白人量和保持负氮平衡，必要时需反复输血或腹腔透析以挽救生命。此外，本病应常规应用维生素B1每日10～20mg，至少维持2～3年。对于产前诊断为阳性的胎儿，应尽可能地劝告其终止妊娠。
【附】其他有关的支链氨基酸代谢病
1． 高缬氨酸血症
首先由和田(Wada)等(1965)报告的罕见代谢病。其代谢缺陷可能是缬氨酸转氨基酶的活性缺乏。临床表现与枫糖尿症相似，也有难喂养、呕吐，不能吸乳等特点，但并不嗜睡，且常出现眼震，和枫糖尿症不同。患儿血和尿中缬氨酸增高，而其他氨基酸含量正常。通过限制支链氨基酸膳食可改善临床症状。
2．异戊酸血症
首先由田中(Tanaka)等(1966)报告的脂肪酸代谢障碍。病因可能是亮氨酸降解过程中异戊酰辅酶A脱氢酶的活性缺乏，以致其底物异戊酸在体内蓄积。临床特点是患儿全身有特异的"干奶酪"或"汗脚"的气味，并表现有发作性酸中毒和昏迷，同时出现不同程度运动功能和智能发育迟滞，有些患儿从新生儿期就出现呕吐和惊厥，并能迅速出现酸中毒而危及生命。实验室检查见血中异戊酸含量明显增高(可达正常婴儿的1500倍)。用C标记可见病儿末梢血中白细胞的1-14C-异戊酸的氧化明显抑制。用亮氨酸内服作负荷试验，也可见血中亮氨酸含量相应上升。治疗方法同上。
3．B-羟基异戊酸(B_hydroxyisovaleric)和甲基丁烯酰甘氨酸尿症
这是另一种亮氨酸分解的代谢病，首先由Eldjarn等(1970)和Stokke等(1972)描述。代谢缺陷可能是甲基丙烯酰辅酶A羧化酶活性缺乏。临床表现是出生2周左右出现上下肢肌张力低，运动发育迟滞。以后逐渐出现肌萎缩、腱反射缺失和舌肌纤颤等，与婴儿型脊性肌萎缩(Werdnig- Hoffmann病)相似。患儿的尿常有特异的"猫尿"气味，有时有助于诊断。在实验室检查中，尿液可测出大量的B_羟基异戊酸(HIV)和B_甲基丁烯酰甘氨酸(MCG)。从患儿白细胞或成纤维细胞培养中可测出酶活性。治疗方面也以限制亮氨酸膳食为主(每日不超过150mg/kg体重)，由于生物素是羧化酶辅酶，每日内服生物素250mg，可使患儿尿中排出的有机酸减少，但对临床症状有无疗效尚未肯定。
4．甲基-p羟基丁酸尿症
同属亮氨酸分解障碍，首先由Daum等(1971)报告。其代谢缺陷可能是硫解酶的活性缺乏，不能使亮氨酸的降解物a-甲基乙酰辅酶A转化为丙酰辅酶 A和乙酰辅酶A。患儿的临床表现为反复发作的代谢性酸中毒和智能发育迟滞，严重者伴意识障碍。尿中排出大量a-甲基-B羟基丁酸(MHBA)，但无特异气味。治疗原则以限制蛋白摄入量(每日＜2g/kg体重＝为主。
病理病儿神经系统正常发育过程受阻，大脑皮质除海马以外各部位层次不清，细胞结构也不成熟。神经母细胞的外向移动受阻，以致皮质以外有异位灰质存在(常见于脑室的室管膜周围)，说明在妊娠后期1/3中枢神经系统的发育有明显受阻。其次，几乎所有中枢神经的髓鞘化过程都受损，在大脑半球白质、锥体束、小脑齿状核和胼胝体等部位尤其明显，仅有内囊、视束、嗅束和脊髓后索不受影响。此外，灰白质中有广泛的囊性改变，显示空泡形成，周围有多数星形胶质增生，形成海绵状态。用组化方法染色发现空泡内含PAS阳性物质，但未发现髓鞘裂解的产物。
实验室检查用色谱分析法可测出经典型患儿血中几乎所有的支链氨基酸含量都明显增高(如亮氨酸平均增高30倍，异亮氨酸平均增高16.5倍，缬氨酸平均增高8 倍)，有时还在血中发现异亮氨酸的立体异构物别异亮氨酸(alloisoleucine)，其他的氨基酸无大变化，同时还可测出血浆和尿中支链酮酸 (NICA、KIVA、KMVA等)也大量增多，尿中a-羟基丁酸和a-羟基异戊酸等也常增高。在细胞培养中，可发现KICA和KMVA脱羧基酶活性显著降低，KIVA脱羧基酶活性也可下降。此外，患儿还经常出现低血糖(空腹血糖有时低于600mg/L)，葡萄糖耐量曲线呈低平型，可能是继发于糖代谢障碍，血中胰岛素过高或者糖原异生作用受损的关系。并有血中pH、pC02、HCOs含量下降，尿酸、尿中吲哚乙酸类排出增多等继发的代谢紊乱。