小儿常染色体隐性小脑性共济失调
概述常染色体隐性小脑性共济失调(autosomal recessive cerebellar ataxias) 这类疾病中较重要的有Friedreich共济失调、共济失调毛细血管扩张症等本处重点讨论前者。Friedreich共济失调(Friedreichs ataxiaFA)是常染色体隐性遗传病临床特点是儿童起病，进行性共济失调、心肌病下肢深感觉丧失、腱反射消失，以及锥体束征常伴骨骼畸形。现已知本病累及多个系统，临床表现复杂多样随着致病基因被克隆以及发现基因有GAA三核苷酸重复扩展，对本病的发病机制有了新的了解。
发病原因本病是常染色体隐性遗传少数为散发致病基因(FRDA)定位于9q13FRDA的突变形式少数为点突变而98%表现为GAA三核苷酸重复扩展正常人GAA扩展的数目各民族不同在7～22或5～10之间FA病人的GAA扩展数目可达200～900与正常人的重复数目无重叠GAA重复次数与起病年龄呈负相关起病3～20岁者重复数为800～900;30岁左右起病者重复数为201～734伴发糖尿病或肥厚性心肌病者重复次数较多近来也报道有例外的情况：有些典型临床症状而无GAA扩展;而有些GAA扩展但无FA的典型临床症状(McCabe等2000)
(二)发病机制
基因突变导致基因产物即线粒体蛋白frataxin的减少脊髓和心肌是frataxin表达最高的组织;肝骨骼肌和胰腺的表达中等在基因突变时基因表达水平最高的组织最先受累因而脊髓变性和心肌病是FA最主要的表现至于组织病变的基本原因还不完全清楚有认为frataxin直接影响线粒体的能量代谢和氧化磷酸化作用也有认为frataxin对线粒体铁的转运有调节功能认为本病的发生与细胞内铁的分布异常有关线粒体内有铁沉积从而诱导氧自由基产生而导致细胞损伤也有人认为本病的发生与肌醇磷脂代谢异常有关影响神经冲动的突触传导
本病的病变广泛最突出的病理见于脊髓脊髓后柱脊髓小脑束锥体束后根均可见髓鞘脱失和轴突变性脊髓腰骶部受累最重小脑皮质有变性齿状核下橄榄核前庭核脑桥核也有不同程度变性有报道大脑皮质运动区有轻微神经元改变心肌病是本病的特征之一常是进行性的心肌肥厚慢性间质性纤维变性和炎性浸润
病状体征1.典型病例 起病年龄2～16岁平均11岁绝大多数在20岁以前起病首发症状为躯干和下肢共济失调步态不稳跑步困难Romberg征阳性(两下肢并拢不能站稳)以后累及上肢表现为震颤指鼻试验阳性轮替运动不良等少数病例以脊柱侧弯肢体笨拙或心脏病为首发症状早期不一定有构音障碍锥体束征或深感觉减低或消失数年后这些症状都相继出现跟腱和膝腱反射消失多数病人上肢腱反射也消失或减弱双侧巴氏征阳性但肌张力不高下肢振动觉和位置觉减弱或消失触觉减退痛温觉正常2/3以上病人有脊柱侧弯严重者影响心肺功能常见弓形足或内翻足见图1晚期可见肢体远端肌肉萎缩和无力下肢较上肢明显晚期还可见视神经萎缩白内障眼球震颤少数病人有感觉神经性耳聋眩晕病晚期智力发育迟缓心理过程减慢和情绪不稳等均不少见
心肌病常为进行性心律不齐心力衰竭可在共济失调症状以后出现也可在以前出现心电图异常在神经症状出现以前即可测知可见T波倒置ST段下降QRS波幅低或心律失常心脏扩大有杂音超声心动图显示肥厚性心肌病晚期有心力衰竭此外糖尿病或糖耐量曲线异常约见于10%～20%的病人一般在30～40岁时明显
体感诱发电位不论病期或病情轻重均为异常肌电图可见肌束震颤MRI可见脊髓萎缩上颈段明显PET在尚能行走的病人可见脑局部葡萄糖代谢率比正常为高而在晚期已不能行走的病人则局部代谢率降低
2.不典型的Friedreich共济失调 常可见到可能是由于不同的等位基因也可能是其他疾病确诊常需靠基因分析
(1)迟发型Friedreich：30岁左右起病进展较慢症状较轻
(2)腱反射保留的FA：15岁以前起病膝踝腱反射存在早期心肌病病死率高
(3)伴有维生素E缺乏的FA：有典型FA的临床症状维生素E缺乏
(4)不伴心肌病骨骼异常肌萎缩的病例
(5)MRI显示脊髓变性轻而小脑变性重的病例
(6)共济失调伴眼球运动失用症：常染色体隐性遗传进行性小脑性共济失调腱反射消失周围神经病眼球运动失用症脊柱侧弯内翻足1～15岁起病寿命较长
根据临床症状和家族史可以做出初步诊断但由于本病的表型差别很大最准确的诊断要靠DNA检测在DNA分析之前可参考Harding(1981)的临床诊断标准以做出可能的诊断：
1.儿童起病
2.隐性遗传
3.进行性躯干和下肢共济失调
4.下肢腱反射消失
5.逐渐出现构音障碍锥体束征深感觉障碍肢体无力
6.心肌病
7.10%伴发糖尿病或糖耐量异常
8.约2/3有脊柱侧弯弓形足
9.少数出现远端肌萎缩视神经萎缩白内障眼震
检查化验1.脑脊液检查 病儿脑脊液检查正常偶有蛋白轻度增高和细胞数轻度增多
2.血糖检查 血糖糖耐量检验不正常
3.肌肉活检 可见直径大的神经纤维脱髓鞘及轴索断裂以及非特异性的神经性肌萎缩
4.DNA检测 由于98%的FRDA基因可测得GAA重复扩展故可采用长PCR技术检测GAA反复数目即可做出基因诊断携带者诊断和产前诊断如果只在一个等位基因上有GAA重复扩展(杂合子)则需进一步检查另一等位基因有无点突变
1.心电图检查 可见Q-T间期延长或T波倒置心律不齐
2.肌电图检查 显示感觉神经传导速度减慢感觉神经传导速度在下肢消失在上肢减慢肌电图可见失神经性异常
3.CTMRI检查 头颅CT检查正常或轻度异常MRI可见脊髓变细萎缩小脑和脑干萎缩
4.诱发电位检查 诱发电位有异常,视觉诱发电位可有潜伏期延长波幅降低提示有轴突变性但临床可无视觉症状听觉诱发电位自乳突电极记录可能降低或消失认为与螺旋神经节变性有关临床上不一定有听觉症状体感诱发电位均为异常
预防保健治疗相当困难开展产前诊断是减少发病的关键可采用长PCR技术检测GAA反复数目即可做出基因诊断携带者诊断和产前诊断必要时应终止妊娠
治疗用药(一)治疗
本病无特殊治疗可对症处理手术治疗脊柱侧弯应慎重如果侧弯超过40°仍能行走的病儿可考虑手术术前应监测心肺功能心肌病严重者治疗心力衰减有糖尿病者可试用胰岛素但多无效病之早期应尽量做平衡训练和锻炼肌力做理疗现有作者提出试用抗氧化剂铁螯合剂自由基清除剂等药物尚无经验总结
(二)预后
病情进展缓慢在起病6～27年以后不能独立行走起病越早不能行走也越早心肌病和糖尿病是预后不良的指征是大多数病人的死亡原因