反向药理学
什么是反向药理学从生物分子靶标出发寻找内源性活性物质，从分子结构的相互作用研究药物的分子机制，即所谓反向药理学
反向药理学的应用最早应用反向药理学成功"去孤儿化"的例子是阿片类受体ORI 1[11.1 2].有两个独立的实验室同时将其在CHO细胞中表达,然后用各种阿片类受体激动剂予以刺激,结果均无反应.由于该受体在脑内表达量较高,研究者转而从大鼠和猪的脑中制备粗提取物,与已转染的CHO细胞共孵育,采用抑制腺苷酸环化酶的活性为功能指标,结果从脑中分离到一种强啡肽样物质,可与ORI 1特异性结合,并表现一定的功能,此即ORI 1受体的内源性配基孤独素FQ(orphanin FQ)或称伤害感受素(nocicep—tin).它在神经系统中广泛表达,参与一系列重要
的生理和行为功能,且与其它经典阿片类受体一样, 参与疼痛和镇痛过程.作为生长抑素样受体,SLC一1是另一个被成功"去孤儿化"的例子:1989年发现的黑素聚集激素(melanin concentrating hormone, MCH)是一种哺乳动物类神经肽,与饮食及能量平衡关系密切,因而被认为可能是治疗肥胖症的有效线索,但是一直没有找到它的特异性受体,直到SLC一1被发现后,将其在HFK293细胞内表达,并以肽库与之作用,发现MCH是它的唯一特异性配基,至此,MCH/SLC一1才成为一个潜在的减肥类药物的靶点 .从孤独素FQ/伤害感受素的发现至
今,已有多种新受体被成功地"去孤儿化".其中包括:GPR14受体和Urotensin 1I——潜在的心血管
类药物靶点u ,orexin一1,2受体和OrexinA,B一潜在的减肥类药物靶点一 ],促生长激素分泌素(growthhormone secretagogue,GHS)和Ghrelin 一分布在胃内的饮食调节类药物靶点u 等等