药物性肝损伤
药物性肝损伤
肝脏是药物浓集、转化、代谢的主要器官，尤其是口服药物由胃肠吸收后即进入肝脏，在肝内的浓度较血液及其他器官中高。当药物的用量过大或用药时间过长，就会对肝脏造成伤害。特别是不恰当地合用两种或两种以上药物时，损害更甚，会造成部分肝细胞坏死，出现黄疸、血清谷丙转氨酶升高等肝功能异常情况。由于药物及代谢产物的毒性作用或机体对药物产生过敏反应，对肝脏造成损害，引起肝组织发炎，即为药物性肝损害。可引起药物性肝炎的药物主要有解热镇痛抗炎药、镇静催眠药、抗结核药、抗寄生虫药以及某些抗菌药和激素类药物等，应慎用。
随着制药业的迅速发展，新药的面市，药物性肝炎日益成为一个世界性的大问题。美国FDA禁止许多新药上市，就是由于严重肝、肾等的副作用，在原有肝脏疾病基础上某些药物更容易导致肝脏损害。如抗HIV药物FRAU用于抗HIV治疗时由于严重的肝脏毒性而不能上市。许多药物的副作用可通过血清学等检查发现，但仍有许多副作用在临床应用中不断被发现，从而也促使了制药业的不断发展。以下主要介绍药物的肝脏损害作用机制和表现。
多数脂溶性药物通过肝脏的P450系统经第一相氧化还原反应和第二相结合反应代谢成水溶性产物。药物导致肝细胞损伤的机制包括：
1、药物代谢产物形成氧自由基使脂质过氧化引起肝细胞损伤；
2、由于遗传背景不同使P450表型不同，部分药物经代谢产生亲电子产物，通过共价结合损伤肝细胞膜和肝线粒体、微粒体膜引起细胞损伤；
3、药物代谢产生超氧化离子促使脂质过氧化，导致肝细胞损伤。
导致药物性肝损的危险因素包括年龄、性别、药物的剂量和疗程、机体营养状态、遗传背景、药物的分子结构、合用药物以及酒精因素。研究表明女性和年龄40岁以上的人群更容易罹患药物性肝损。通过对遗传背景的研究，可使人们知道：哪类人群容易罹患药物性肝病？为什么某些药物会引起药物性肝病？哪种药物对特定人群最有效？
药物通过多种途径引起肝损，最为主要的是P450系统的参与。许多药物也能诱导或抑制P450的活性，如红霉素、酮康唑和Rotonivir等可抑制P450活性，而利福平、苯妥因钠、卡马西平和苯巴比妥等能诱导P450的活性。下面介绍一些药物引起药物性肝损的机制。
1）扑热息痛：大部分通过醛酸化代谢为葡糖苷酸产物，经尿液排出；少部分药物通过P450E1产生HAPQ1，并与肝细胞内的谷胱苷肽结合后经尿液排出。当药物服用剂量过大或谷胱苷肽不足时将产生肝脏损害。酒精能诱导P450的活性，因而酗酒者更容易发生药物性肝损。
2）氟烷：在氧浓度不足经P450代谢产生自由基引起脂质过氧化，导致药物性肝损；在氧浓度充足的情况下经P450代谢为多肽产物，通过免疫反应产生抗体而引起肝脏损伤。
3）异烟肼：10%-20%的患者服药后2月内出现轻度ALT升高，继续服药可恢复；1%患者可出现黄疸和ALT明显升高，50岁以上的患者中2%出现明显肝损表现；10%的黄疸患者出现暴发性肝炎，继续用药将加重病情。机理为通过乙酰化或水解酶产生毒性代谢产物，导致肝损。
4）苯妥因钠：25%的用药者产生轻度的肝功能异常，但在儿童中少见，用药6周内急性起病，以肝细胞受损为主。机理为通过P450代谢为氧活性产物，并经机体解毒作用产生无毒性产物排出体外。当机体酶功能缺陷时，解毒功能缺陷，通过免疫反应引起肝损，虽然少见但一旦发生病情严重。
5）卡马西平：可导致肉芽肿性肝炎；胆汁淤积性肝损；肝细胞性肝损，可出现Stevens-Johnson综合症，停药后可恢复。
6）Valproic acid：多影响儿童，＜5岁多发，服用后6月内起病，表现为发热、纳差、黄疸和乳酸酸中毒。机理尚不十分明确。
7）双氧来痛：70%表现为肝细胞性肝损，10%为胆汁淤积性肝炎；65%在1-12周发病，35%在12-52周发病；5%患者出现发热、皮疹和嗜酸性粒细胞增多。
8）硝基呋喃妥因：表现为慢性肝炎，类似于自身免疫性肝病，女性多发，服药6月后起病，可出现高免疫球蛋白血症、ANA阳性。停药后好转。
9）替尼酸：男女均可发病，起病时间13-240天，为剂量依赖性，10%黄疸病人发生死亡。
10）Troglitazone：是一种有效的降血糖药物，但上市后发生35例严重肝损患者，甚至死亡，发生率为1/18,000；故被停用。这也促使制药业不断研制新的有效治疗药物。
11）胺碘酮：含碘的抗快速心率失常药。可引起脂肪肝，类似于酒精性肝病，而酒精也能诱发胺碘酮的肝损。
12）其他：如维生素A可引起窦前性肝纤维化，导致非硬化性门脉高压；某些中药如金不换也可引起肝细胞性肝损。
13）抗生素：一般情况下短期使用，肝脏的副作用较少；但仍需进一步研究；肝脏症状从轻微的生化指标改变、急性肝炎、脂肪肝直到暴发性肝功能衰竭。
总之，药物可引起肝细胞损害，可导致急性肝衰竭、急性肝炎、慢性肝炎、生化异常、胆汁淤积性肝炎、脂肪肝、脂质过氧化、肉芽肿、血管损伤等。
随基因技术的进步，运用基因芯片技术，通过基因多态性分析可使人们发现容易发生药物性肝损的患者，从而预防药物性肝损的发生。