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后基因组生物学

王朝百科·作者佚名  2010-01-18  
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后基因组生物学后基因组生物学即在2005年以后,人类基因组的全核苷酸顺序测定工作完成,而且,到那时也许还有一些别的生物的基因组全核苷酸顺序测定工作完成了,到那时生物学该是个什么样子?生物学该研究些什么?这些问题目前我们还不能十分有把握地回答,但至少可以说,那时是基因组测定工作完成后的时代,那时的生物学也就是所谓"后基因组生物学。"有人对2001年后的生物学作出了一些预测。

首先,我们将能够对更多的疾病在基因中找到答案,我们将能够对更多疾病应用基因药物来治疗。本来基因是不应申请专利的,被授于专利的只限于发明,而不是发现。但是,每克隆一个与疾病有关的基因,搞清它的作用机制、并制成基因药物用于临床,平均要投入1亿美元。有投入就必须有回报,如果投入者的成果最后大家都能享用,那么经过商业竞争新产品就只能以略高于成本的价格出售。如果是这样,投入者的先期投入将无法收回。其后果一是打击了投入者的积极性,二是限制了投入者对新项目投入的能力。所以,人类基因现在也被授予了专利。如肥胖基因,该基因的克隆曾被一家生物制药公司以3000万美元收购;但该公司并未自己生产减肥药物,而是在第二年以7000万美元的高价转手获利,年利率高达250%。可见,与基因有关的买卖将会在今后大量涌现。

2001年以后的药物,很多是基因药物,基因既然可以申请专利,就会变成一项有利可图的产业。在这个产业中,我泱泱大国如何作为呢? 10万基因我们能"抢"到多少呢?在"人类基因组"研究方面我们应该做些什么呢?这是值得我国科学界深思的问题。

1997年11月11日联合国教科文组织在巴黎召开大会,通过了《人类基因宣言 》。宣言指出:每个人身上的基因物质是"人类的共同遗产",不应成为盈利的手段。这就是说,科学研究应该与商业行为分开,科学研究可以从商业机构那里得到资助,但科学成果应该是人类的共同财富。

除了基因药物的研制以外,后基因组生物学至少还应进行以下几方面的研究。

关于基因表达谱的研究前面讲到尿黑酸尿症是单基因遗传病,只要有缺陷的基因被正常基因取代,问题也就迎刃而解了。

这些过程肯定是涉及基因组中一群基因的过程,这些基因协同活动、程序化地表达,从而使生命过程有条不紊地进行。我们要了解的就是这一群基因的表达模式(gene expression pattern),即基因表达谱,而不是仅仅某个基因的活动情况,要解决如此复杂的问题就必须在方法学上有所突破,创造出高效快速地同时测定基因组成干上万的基因活动的方法。有人提出了"基因表达连续分析法"(serial analysts of gene expression,SAGE)和"微阵列法"(microarry),企图能解决以上问题,以上两法的模式说明如图。

基因表达连续分析法:如图1所示,我们可同时测定正常人和病人细胞中的基因活动情况。基因表达产生mRNA,表达的基因数越多,mRNA的种类也越多;某一基因的表达水平越高,该基因的mRNA的量也就越多。将所有mRNA都反转录成cDNA,从每一个cDNA中截取一段9bP的"标记"片段,进行PCR扩增、拼接,对拼接后的大片段测序,即可对各表达基因进行分类、定量统计。用此法即可看出正常细胞和病变细胞中表达基因在种类和水平上的差异,同时还可能从基因表达图的特别处发现新的基因。应用此法还可比较不同分化细胞里基因表达群在种类和水平上的差异。微阵列法: 此法是将生物的mRNA反转录成cDNA,并建立CDNA基因文库(双链CDNA的克隆);然后将这些克隆一个一个地放入9b孔板上(每孔一个),加热使CDNA变性并固定;最后如图1(左)所示,将正常细胞和病变细胞的mRNA制成。DNA,分别用不同的显色标记(如红色荧光标记和绿色荧光标记),并分别滴入各孔进行分子杂交。测量各孔的显色反应,根据颜色和强度即可直观地反映出不同细胞中活动基因在种类及水平上的差异。已经有人用此法测定了酵母1800个基因的表达情况,据说他们还准备对酵母抱子形成时全套6500个基因的活动进行测定。

对蛋白质组的研究在基因组中究竟有哪些部分能表达成蛋白质?显然,我们现成已知的蛋白质产物仅仅只是其中的一小部分,还有许多我们不清楚的蛋白质种类。2001年以后,搞清基因组所编码的全部蛋白质将是科学家的任务之一。相对于基因组(genome),全部蛋白质即为蛋白质组(proteome)。

基因组分析和基因功能研究以酿酒酵母基因组为例,根据基因组分析,有5885个蛋白质基因,140个rRNA基因,40个snRNA基因和275个tRNA基因,共计6340个基因。这一数目远远超过了测序前由遗传分析得出的基因数(约超出1000个)。而对一些功能未知的基因进行计算机序列分析,发现其中半数可归于已知的功能蛋白质类(激酶,转录因子等)。

基因组分析还能发现与染色体高级结构和行为(重组、转座、复制和表达调控等)有关的信息。如酵母第3号染色体沿长轴碱基组成(G+C)的周期变化与局部基因密度变化可能存在平行关系,而染色体各区AT或GC丰度则可能与重组率有关。

关于基因组进化与生物进化的研究当对生物进化的研究进入分子水平时,产生了"分子进化"这一分支领域。分子进化是对不同生物的同源分子,即结构和功能相似的蛋白质或编码该蛋白质的基因,进行比较。从比较的角度看,这与在宏观上比较不同生物的同源器官类似,所不同的是,宏观比较时尺度单位比较粗放,分子水平上的比较则尺度单位比较精细。分子水平上是以氨基酸或核苷酸为单位进行比较的,比较同源分子的组成和顺序,并从中揭示生物进化的历程。

仅从分子的角度进行比较,所得到的结果必然带有局限性和片面性。因为分子本身就是生物体的一个局部,不同的分子在随生物进化时也许会走不同的途径。即使是综合若干分子的进化途径,得出一个反映生物进化的综合面貌,这样的结果显然还是不如基因组比较所得到的结果。

关于遗传语言的研究如前所述,人类基因组约含10万个基因,由1亿碱基对构成,仅占基因组大小的3%。在余下的97%的非编码序列中,仅少部分已知与基因调控或与染色体的结构和行为有关,大多数的功能还不清楚。如此大的未知部分显然不能全都看成是作为进化后备力量的"基因冗余"。在基因组这篇大文章里,显然不是只有基因这一种语言,肯定还有许多我们还看不懂,甚至还没料到的其他遗传语言。破译这些语言,也许需要数学家、计算机科学家和生命科学家的通力合作,有待于非线性科学的发展。

 
 
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