类癌综合征
类癌综合征
carcinoid syndrome
好发于胃肠道的类癌（嗜银细胞瘤）引起的以发作性皮肤潮红和腹泻为主要临床表现的综合征。这种肿瘤以往误认为是良性肿瘤，现已确认是恶性肿瘤，但生长缓慢，病程一般为10～15年，即使已有转移，病人仍能存活较长时间，故沿用类癌这一名词。除食管外，消化道的任何部位都可发生类癌，位于阑尾者占1/3,多见于女性,很少转移。位于胃者占2％，其余则位于十二指肠、结肠(多见于男性)、胆囊及梅克尔氏憩室等处，也可发生在支气管及卵巢，但较少见。发生在小肠者，恶性程度大，并可转移到肺、骨骼及其他腹腔内器官。伴有类癌综合征的支气管类癌，预后差。若已有心脏瓣腹损害，病人可死于心力衰竭，有些病人可死于恶液质。类癌的发生率在中国没有精确的统计，有的国家统计约占胃肠道肿瘤的0.4～1.8％。类癌可以发生于任何年龄。阑尾部位的类癌发病年龄多在30～40岁，其他部位的类癌多发生于50～60岁。
发病机理 类癌细胞可产生多种有生物活性的物质，其中最主要的是5-羟色胺、缓激肽、组胺及前列腺素等。5-羟色胺来源于食物中的色氨酸。在正常情况下，色氨酸有99％被机体利用，形成烟酸或烟酰胺,只有1％被胃肠粘膜细胞利用生成5-羟色胺。5-羟色胺存在于胃肠粘膜，仅有少量在血小板及脑细胞内。在发生类癌后，食物中的色氨酸有60％在类癌细胞中转变为5-羟色胺，因此在类癌患者血液中的5-羟色胺有明显的增加。
由色氨酸形成5-羟色胺的过程如下:在类癌细胞中,色氨酸在5-羟化酶的作用下，形成5-羟色氨酸，再经脱羧酶的作用，生成5-羟色胺。在单胺氧化酶的作用下，转变为5-羟吲哚乙醛，在醛脱氢酶作用下，转变为5-羟吲哚乙酸，此为无生物活性物质，自尿中排出。正常人血液中5-羟色胺为 0.1～0.2μg/ml，主要来自血小板。24小时尿中5-羟吲哚醋酸为10mg以下。在类癌患者中，血内5-羟色胺可达 0.8μg/ml,24小时尿中5-羟吲哚醋酸可高达50～100mg。 正常人吃香蕉、马铃薯、菠萝等食物之后，尿中5-羟吲哚醋酸亦有增加。
5-羟色胺的主要作用是使血管扩张，支气管平滑肌痉挛,胃肠道蠕动增加。因而5－羟色胺增多可致皮肤潮红、喘息、腹痛、腹泻。此外可刺激纤维母细胞增殖,引起心脏（主要是右心）内膜纤维化。在肿瘤的周围、肠管、胸腔、盆腔、腹膜后亦可发生纤维化。5-羟色胺还可以引起组胺释放，特别是发生在胃部的类癌。组胺也可使皮肤潮红及喘息。同时可使胃酸增加而发生消化道溃疡。
缓激肽是引起临床表现的另一种比较主要的生物活性物质。在类癌组织中有大量的血管舒缓素，这是一种蛋白水解酶，作用于激肽原，生成赖氨酸缓激肽（胰激肽）,在胺肽酶的作用下,赖氨酸缓激肽又转变为缓激肽。缓激肽的作用是使小动脉舒张、血压下降、心率增快、毛细血管舒张、皮肤潮红。缓激肽引起皮肤潮红，皮肤温度不高，为冷型。5-羟色胺引起的皮肤潮红、皮肤温暖，为热型。血管通透性增加,血浆外渗,皮肤水肿。特别容易发生在眼睑及口唇。此外，亦可使支气管痉挛而发生喘息。
胃肠道的类癌若无肝脏转移，很少出现类癌综合征。因肝脏有大量的单胺氧化酶，当5-羟色胺经门脉进入肝脏时，即被转变为5-羟吲哚乙酸，而使其失去活性。若已有肝脏转移，一方面因为产生的5-羟色胺过多，另一方面可以直接进入肝静脉而进入体循环。再者肝脏因广泛类癌的侵犯使清除的功能降低。因此。在有肝脏转移后，类癌综合征即可发生。
病理 类癌一般很小,直径多在2cm以下,为肠嗜银细胞构成的实体瘤。多出现于胃肠道粘膜下层，少数在肌层及浆膜下。类癌细胞内含亲银或嗜银的分泌颗粒。嗜银是指类癌细胞的胞浆能摄取和还原银盐成为嗜银染色阳性的棕黑色分泌颗粒。亲银是指类癌胞浆中可摄取银盐，但需加还原剂后才能将棕黑色的分泌颗粒显露出来。嗜银细胞类癌多发生在空肠、回肠、阑尾，而亲银性者多发生于胃、十二指肠、支气管等处。无嗜银和无亲银细胞类癌，多发生在结肠及直肠。嗜银细胞含5-羟色胺多，易发生类癌综合征。亲银细胞类癌次之。两者皆无时，不会发生类癌综合征。
临床表现 阑尾是类癌的好发部位，在年青人作阑尾手术时，可偶然发现此病。发生在小肠的类癌，其局部表现与其他小肠肿瘤没有什么区别，如腹部疼痛、肠道出血等。疼痛的原因可由于肠梗阻、肠套叠所致。
类癌综合征多见于肠道类癌发生肝转移以后。主要临床表现如下。
皮肤潮红 见于90％以上的类癌综合征患者，为本病的主要临床标志。典型发作为突然出现皮肤潮红，开始只持续10～15分钟，间隔几周到几个月发作一次，以后发作愈来愈频繁，一天可发作几次；持续时间也越来越长，可长达几小时。
潮红分为三个阶段：①初起因毛细血管前小动脉扩张，颊部及鼻部皮肤呈砖红色，后扩展到颈、胸部及四肢。结合膜也可充血。同时出现眼睑及口唇水肿，皮肤变热。②小动脉收缩,毛细血管扩张,皮肤出现青紫，皮肤变凉。输出量降低，心率增快，血压轻度下降。③可能因为血管扩张而发生低血压甚至休克，称类癌危象。
皮肤潮红也可呈持续性，因局部毛细血管扩张引起血流淤带。在鼻、颊部皮肤有典型的血管扩张的表现。若将类癌切除，这种改变可以消失。
因为食物中的色氨酸被类癌细胞利用转变为5-羟色胺，故出现由于烟酸缺乏而引起的糙皮症。
腹痛、腹泻 见于80％左右的类癌综合征患者。初为不规则的水样腹泻及腹部绞痛发作。有明显的肠鸣音亢进，后则出现典型的突然发作性腹泻，并伴有腹部绞痛。腹泻每日次数不等，最多可达二、三十次。大便为水样，并有不消化的食物，亦可出现脂肪泻。腹泻的原因是肠蠕动亢进，腹痛的原因则可能由于肿瘤或肠壁纤维化而发生部分性肠梗阻。肠蠕动增快、增强也是腹痛的原因之一。
腹泻可与皮肤潮红同时出现，也可以单独发生，所以与皮肤潮红并非同一生物活性物质所致。缓激肽可能在其中起主要作用。
喘息发作 有10～20％的类癌患者在皮肤出现潮红的同时，突然发生喘息。肺部检查有哮喘音，喘息发作的原因与5-羟色胺、组胺及缓激肽等有关。禁用肾上腺素治疗。此药因能促使血管舒缓素的释放，不仅不能使喘息缓解，反可使其加重，可用异丙基肾上腺素喷雾吸入平喘。
循环系统症状 因为5-羟色胺可以刺激纤维母细胞，引起纤维组织增生、右心内膜纤维化或三尖瓣瓣膜病。在较大的动脉或静脉也可出现纤维化现象。这种病人尿中5-羟吲哚醋酸及血中5-羟色胺都很高。纤维增生多发生于右心的原因，是静脉血中5-羟色胺浓度很高，流经肺时，被单胺氧化酶灭活，故左心发生病变较少，只有13％。
右心室病变如三尖瓣关闭不全、肺动脉狭窄，也可有心律失常。在三尖瓣关闭不全和肺动脉狭窄时，该区可听到收缩期吹风样杂音。当发生右心室衰竭时，可出现颈静脉怒张、肝大、下肢浮肿等症状。
当类癌发生在胃部时，皮肤为樱桃红色的潮红，常不伴有腹泻。血中5-羟色胺不增高，但5-羟色氨酸增高。因此，易发生溃疡病。当类癌发生在支气管时，皮肤潮红可持续几小时到几天。有面部及眼睑浮肿、流泪、流涎、低血压、心率增快、呼吸困难。亦可发生恶心、呕吐、腹痛、腹泻。左心易受累而出现肺水肿。
诊断 依据发作性皮肤潮红、腹泻及尿中5-羟吲哚醋酸增多可诊断。24小时尿中5－羟吲哚醋酸大于 30mg。临床表现的严重程度与尿中5-羟吲哚醋酸的量多少没有平行关系。在胃的类癌细胞内，缺少脱羟酶因而血中5-羟色胺浓度不高，而5-羟色氨酸浓度增高。
24小时尿中5-羟吲哚醋酸排出量波动很大，而且受食物的影响。如吃马铃薯、香蕉、菠萝后，尿中5-羟吲哚醋酸排出量增加，因此需反复多次验尿，诊断才较可靠。
在高度怀疑为类癌的患者，而尿中5-羟吲哚醋酸排出量又不增加时,可作激发试验。试验方法为先以5％葡萄糖500ml静脉点滴,每半分钟测血压、脉搏一次，但血压及脉搏稳定后，以 1μg的副肾上腺素静脉推注，若无反应，可每隔15分钟加 1μg，直到有反应出现。但每次最大的剂量不能超过15μg，用15μg仍无反应时，此试验即不再进行。
由于激发试验可以引起严重的低血压和支气管痉挛，因此作此试验应特别慎重。若发生低血压后，不能用去甲肾上腺素治疗，需应用 α－阻滞剂酚妥拉明静脉注射。若无反应，可改用甲氧胺。
测定血中的5-羟色氨酸或5-羟色胺，对诊断亦有帮助。胃肠道的类癌可通过X射线检查。B型超声检查及CT对有肝转移者有诊断价值。支气管的类癌可以在痰中找癌细胞，作支气管镜检、胸部体层摄影等检查。盆腔内发生类癌时，通过妇科检查、 B型超声检查、CT等方法，可以找到肿瘤。
鉴别诊断 需与以下几种疾病鉴别：①更年期皮肤潮红。是一种持续时间较久的皮肤潮红,但多不严重,有皮肤发热感。无皮肤紫绀，亦无腹痛、腹泻、喘息等症状。②神经性水肿。因受各种刺激后突然发生的软组织限局性浮肿。为一种过敏性血管神经性水肿，常发生于面部、口唇、眼睑,亦可发生在口腔及咽喉;喉头水肿严重者可引起窒息，但不伴有潮红及其他的类癌表现。③全身性肥大细胞增多症。因其产生组胺增多，引起皮肤潮红，皮肤粘膜可出现红斑，也可有荨麻疹样改变。持续时间较久，可发生腹泻。当皮肤潮红时，血中组胺增加。④植物神经功能紊乱。精神紧张时，可发生皮肤潮红。以上疾病都不会发生血中5－羟色胺及尿中5－羟吲哚醋酸增高。⑤不伴有皮肤潮红的腹泻。需与其他原因引起的腹泻相鉴别，如胃泌素瘤可以引起溃疡病及腹泻。⑥类癌患者喘息发作时，需与支气管喘息相鉴别。⑦由类癌引起的心脏三尖瓣病变，需与风湿、右心室乳头肌功能障碍、感染性心内膜炎相鉴别。
治疗 主要分手术治疗和内科治疗两个方面。
手术治疗 适用于没有转移的类癌。发生在阑尾、支气管、卵巢的类癌可以手术治疗。在肠道者若已引起肠梗阻、肠套叠,即使已有转移,也需进行手术治疗。症状较重者，用内科治疗方法效果不好时，若将肿瘤切除，虽然不能治愈，但亦可在较长时间内使症状缓解。
内科治疗 主要有以下三方面：
① 一般治疗。给病人充足的营养和维生素，特别是烟酸或烟酰胺。若病人有腹泻，需纠正水及电解质平衡失调。此外，应避免精神刺激,不饮酒,不进食含色氨酸较多的食物，如牛奶、奶酪、橘类水果、菠萝、马铃薯等。禁用肾上腺素、吗啡。
② 对症治疗。有腹泻时用5-羟色胺拮抗剂，如甲麦酸胺或赛庚啶口服，亦可用阿托品。 α－甲基多巴可以干扰儿茶酚胺使类癌细胞释放酶的作用，同时也可抑制5-羟色胺的合成，对腹泻及皮肤潮红都有疗效。若有脂肪泻，可用膜蛋白酶。对皮肤潮红的治疗用 α－阻滞剂，可以阻止5-羟色胺的释放，也可能阻止激肽释放酶的释放，疗效较好，还可用酚妥拉明、酚苄明、H1及H2阻滞剂，如苯海拉明、西咪替丁口服。亦可将上述两种药物联合应用，试用于皮肤潮红的病人。有喘息时，禁用肾上腺素，可用异丙肾上腺素喷雾及氨茶碱进行治疗。若发生低血压或休克时，禁用去甲肾上腺素，但可使用甲氧胺（美速克新命）、血管紧张素Ⅱ治疗。
③ 对肿瘤的治疗。放射治疗及药物治疗效果均不理想。