慢性乙肝
概述
乙肝病毒检测为阳性，病程超过半年或发病日期不明确而临床有慢性肝炎表现者均可诊断为慢性乙肝。临床表现为：乏力、畏食、恶心、腹胀、肝区疼痛等症状。肝大，质地呈中度硬度，有轻压痛。病情较重者可伴有慢性肝病面容、蜘蛛痣、肝掌、屁大，肝功能可时有异常或持续异常。
慢性化因素
（1）免疫功能低下者。如肾移植、肿瘤、白血病、艾滋病、血液透析患者感染乙肝病毒后常易演变为慢性肝炎。乙型肝炎发病的急性期使用肾上腺糖皮质激素等免疫抑制剂治疗者，常能破坏患者体内的免疫平衡，也容易使急性肝炎转变为慢性。
（2）既往有其它肝炎或肝病史者，或有并发病症者，再感染乙型肝炎病毒时不仅容易急转慢，而且预后较差。如原有酒精中毒性肝硬变或并发血吸虫病、华支星吸虫病、疟疾、结核病、溃疡病、糖尿病等。
（3）急性或隐匿起病的无黄疸型肝炎患者比急性黄疸型肝炎患者容易发展为慢性。这与不能得到及时休息和治疗有一定关系。
（4）最初感染乙肝病毒时的患者年龄。资料表明：新生儿感染乙肝病毒，约90％～95％要成为慢性携带者；儿童期感染乙肝病毒后约20％；成人约10％发展为带毒状态。
（5）其它因素。如急性期的肝炎患者过度劳累、酗酒、性生活过度、吸毒、应用损害肝脏的药物、营养不良、有其它病原微生物的严重感染或滥用药品等均可由急性转为慢性。
乙肝病原学:乙型肝炎病毒（HBV）为专一的嗜肝病毒，近年由于核酸分子杂交技术的进展，在肝外器官细胞也能检出HBV-DNA。通过北京鸭乙肝肝病毒试验研究提供了在肝外细胞复制的证据。人HBV也可能在肝外细胞内复制，有待深入研究。HBV感染者血清经电镜检查有3种病毒颗粒：①Dane颗粒（HBV颗粒），外壳蛋白HBsAg，核心含有HBV-DNA及HBVDNAp（DNA-多聚酶）、HBcAg、HBeAg；②小球形颗粒；③管形颗粒。后二者为HBV复制过程中过剩的病毒外（HBsAg），不含核酸。HBV基因组（HBV-DNA）由双链不完全环形结构的DNA组成，含3200个核苷酸。由于其宿主范围较小，体外细胞培养分离病毒尚未成功。近年随着分子克隆技术的应用及体外培养细胞系转染的成功，对HBV复制过程有了进一步的了解。HBV-DNA分为负链（长链）及正链（短链）所组成。其负链有4个开放读码框架（Open Reading Frame，ORF）：①S基因区，由S基因，前S2(pre-S2)基因、前S1(pre-S1)基因组成。分别编码HBsAg，pre-S、pre-S1及多聚人血清白蛋白受体（PHSA-R）；②C基因区，由前C基因和C基因组成。分别编码HBeAg及HBcAg；③P基因区，编码HBV-DNAp，并具有逆转录酶活性；④X基因区，编码HBxAg，并具有激活HBcAg基因的作用。
HBV复制过程：
HBV基因组虽为双链环形DNA，但其复制过程有RNA逆转录病毒的特性，需要逆转录酶活性产生RNA/DNA中间体，再继续进行复制。其过程为：①在由病毒和/或细胞来源的DNA-p作用下，正链首先延伸形成共价闭合环状DNA（Covalently Closed Circular DNA）。②以此为模板，通过宿主肝细胞酶的作用转录成复制中间体。③再以此为模板，通过逆转录酶的作用，形成第一代和第二代DNA。此双链DNA部分环化，即完成HBV-DNA的复制。
HBV突变株研究 由于HBV复制方式有其特殊性，即mRNA中间体进行逆转录过程中，由于缺乏校对酶（Proofreading Engymes）易发生HBV-DNA序列内变异。①S区基因突变导致HBsAg亚型改变及血清HBsAg阴性、HBV-DNA阳性乙型肝炎，使临床诊断困难。一些人接种乙型疫苗后产生抗-HBs，但仍可被HBV的S区基因突变株感染，而逃避宿主的免疫反应。②前C基因区突变与HBV感染后免疫及重型肝炎发病有关。一般认为乙型肝炎患者HBeAg转阴，抗-HBe转阳，表示HBV复制活跃程度减弱，临床症状好转。然而，一些患者当HBeAg转阴后，仍有病毒复制及病情进行性发展，其血清中除检出HBsAg和抗-HBe外，还可检出HBV-DNA、抗-HBcIgM，肝内HBcAg阳性，排除其他致肝损害的原因，提示病情变化与HBV有关。其特点为不易自然缓解，常发展为肝硬化，抗病毒治疗反应差。经研究表明，此类患者系感染了前C基因突变HBV突变株。③P区基因突变可致HBV复制减弱或停止。④X区基因突变可使HBxAg合成障碍。
近年发现一些HBV感染者抗-HBc始终测不出；有些恢复期患者也测不出抗-HBs，甚至有些患者HBV标志均阴性，但能检出HBV-DNA，在肝细胞内和肝细胞膜上存有HBcAg和HBsAg。将这类患者血清感染黑猩猩可引起典型的肝炎表现。曾有学者称之为HBV2。近年研究表明，这些患者的血清中HBV-DNA序列分析，发现S区、C区、X区有多个点突变，提示HBV2为HBV的突变株。
HBV基因突变株产生的原因，是病毒适应宿主细胞环境和抵抗其免疫反应一种选择，可以发生于HBV自然感染、HBV疫苗接种，特异性免疫治疗和干扰素治疗过程中，或者开始初次HBV感染即为一种HBV突变株感染。
肝炎的主要症状与体征
由于本病可能被误诊为流感，或者由于一些病人没有任何症状，致使许多肝炎病例没能被诊断出来，常见的肝炎症状有：
1、食欲下降；2、 乏力；3、 低烧；4、 肌肉或关节痛；5、 恶心、呕吐；6、 腹痛。
体征：
1 肝脏轻度肿大，可触及质地较软或中等硬度的肝脏，或有压痛、叩击痛。有些病例可无任何体征。
2 有些病例可出现肝病面容，表现为面色黯黑、黄褐无华、粗糙、唇色暗紫等；还可引起颜面毛细血管扩张，蜘蛛痣及肝掌，有些病人可有脾肿大。
3 巩膜或皮肤黄染，比消化道症状出现晚。
乙肝的症状和体征
不少人由于不知道乙肝有哪些症状，往往把什么不舒服都算在乙肝的头上。有的人主诉很多，但是医生检查后却正常；有的人则过于大意，直到出现了腹水、消化道出血才看病，延误诊治时问。知道乙肝的常见症状和体征，就可以了解自己病情的轻重和变化．也可以减轻一些不必要的心理负担。
在医学上将患者感觉到的异常称症状，如恶心、肝区疼痛等；将医生看得见、摸得着的称体征，如肝脏肿大、腹水等。症状和体征统称临床表现。跟许多疾病一样，乙肝的临床表现相差很大。
根据临床表现的不同，感染乙型肝炎病毒后常分为以下几种类型：
1、乙型肝炎病毒携带者：如果没有症状和体征。肝功能正常，仅仅是表面抗原阳性，不论是“大三阳”或是“小三阳”．也不论HBV-DNA阳性或阴性，均称乙型肝炎病毒携带者。它占乙肝感染者中的大多数。值得注意的是，有的人虽然没有症状，甚至肝功能也正常，但是肝脏存在慢性炎症，如果不治疗，最终可以发展为肝硬化，这些人其实不是真正的携带者。因此，如果没有肝组织学检查的证据，要进行长期的、动态的观察，才能作出准确的诊断。
2、急性乙肝：病程在半年内称急性乙肝，一般起病较急，有轻重不等的症状，多数人表面抗原多在半年内消失，少数可变成慢性乙肝。 l
3、慢性乙肝：病程超过半年称慢性乙肝，可有轻重不同的症状，迁延不愈，反复发作。如果没有乙肝病史，也没有近期的化验结果，首次发病有时很难判断是急性乙肝还是慢性乙肝。
4、重型乙肝：病情发展迅猛，症状很重，如不积极抢救，可危及生命。
除了乙型肝炎病毒携带者外，其他各型乙肝均有轻重不同的症状和体征，归纳起来，包括以下几个方面。
（1）全身症状：乙肝患者常感到体力不支，容易疲劳，打不起精神，其原因可能是肝功能受损，进食减少，食物消化嘲收障碍，营养物质摄人不足。另一方面是由于炎症，消耗增加，已摄人的物质因肝功能受损，不能充分代谢，满足机体的需要。第三个方面可能是乙肝引起的精神和心理上的压力，影响休息和睡眠，失眠、多梦等都可能与此有关。
（2）消化遭症状：肝脏是重要的消化器官，肝脏分泌的胆汁是食物消化所必需的。肝炎时，胆汁分泌减少，影响食物的消化和吸收。肝脏的炎症还可能引起肝窦的血流障碍，导致胃肠道的充血水肿，影响食物的消化和吸收。因此，乙肝常出现食欲不振、恶心、厌油、上腹部不适、腹胀等。
（3）黄疸：肝脏是胆红素代谢的中枢，病情较重时，由于胆红索的摄取、结合、分泌、排泄等障碍，血液中胆红素浓度增高。当血中胆红素浓度增高以后，胆红素从尿液排出，使尿液颜色变深．它是黄疸最早的表现。但是天热出汗饮水不足、一些药物等也可引起尿液颜色的改变，应注意区别。当血液中胆红素浓度继续增加．可引起眼睛、皮肤黄疸。由于胆汁酸的排出障碍，血液中胆汁酸浓度增高，过多的胆汁酸沉积于皮肤。刺激末梢神经，引起皮肤瘙痒。
（4）肝区疼痛：肝脏内部缺乏痛觉神经，乙肝一般没有剧烈的疼痛。但肝的表面有一层很薄的膜，称肝包膜，肝包膜上有痛觉神经分布，当肝脏发炎肿大时，肝包膜紧张，痛觉神经受刺激，因而部分患者可有右上腹、右季肋部不适、隐痛。如粜疼痛剧烈，还要注意胆道疾病、肝癌、胃肠疾病的可能性，以免误诊。
（5）肝脾肿大：由于炎症、充血、水肿、胆汁淤积，乙肝常有肝脏肿大。如果慢性炎症期不愈，反复发作．肝内纤维结缔组织增生，肝脏质地变硬。晚期由于大量肝细胞破坏，纤维组织收缩，肝脏可缩小。急性肝炎或慢性肝炎早期，脾脏多无明显肿大，以后可因脾脏网状内皮系统增生，以及门静脉高压。脾脏淤血，引起脾脏肿大。持续性进行性脾脏肿大提示肝硬化。
（6）肝外表现：不少慢性肝炎特别是肝硬化患者面色黝黑晦暗，称肝病面容，这可能是由于内分泌失调，皮肤色素沉着．或者是由于持续或反复黄疸，胆绿素在皮肤沉着所致。手掌大、小鱼际显著充血称肝掌。皮肤上一簇呈放射状扩张的毛细血管称蜘蛛痣，直径数毫米至数厘米，压之退色，常见于面部、颈部、前胸和手背。蜘蛛痣偶尔也可分布于全身。男性可出现勃起功能障碍，对称或不对称性的乳腺增生、肿痛，甚至可误诊为乳腺癌，施行乳腺切除术；女性可出现月经失调、闭经、性欲减退等。这些可能与肝功能减退，雌激素灭活减少．体内雌激素增多有关。
乙肝患者症状的轻重与病情的轻重有一定关系，但并不完全平行，这是由于每个人的感觉的敏感性相差很大。另一方面，症状除了与躯体因素有关外，还受精神因素的影响。如果没有把握，还是找有经验的医生看病，以免延误治疗。
慢性乙肝的抗病毒治疗
一、慢性HBV 携带者和非活动性HBsAg 携带者
对慢性HBV 携带者，应动员其做肝组织学检查，如肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或≥G2 炎症坏死者，需进行抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不进行治疗。非活动性HBsAg 携带者一般不需治疗。上述两类携带者均应每3~6 个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现ALT ≥2×ULN，且同时HBV DNA 阳性，可用IFNα 或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅱ-2)。
二、HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者
对于HBV DNA 定量≥ 1×105 拷贝/ml，ALT 水平≥2×ULN 者，或ALT<2×ULN 但肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或≥G2 炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。可根据具体情况和患者的意愿，选用IFN α (ALT 水平应<10×ULN) 或核苷 (酸) 类似物治疗。对HBV DNA 阳性但低于1×105 拷贝/ml 者，经监测病情3 个月，HBV DNA 仍未转阴，且ALT 异常，则应抗病毒治疗 (III)。
1．普通IFN α 5 MU( 可根据患者的耐受情况适当调整剂量)，每周3 次或隔日1 次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为6 个月 (I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1 年或更长 (II)。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6 个月无应答者，可改用其他抗病毒药物。
2．PegIFN α-2a 180 μg，每周1 次，皮下注射，疗程1 年 (I)。剂量应根据患者耐受性等因素决定。
3．拉米夫定100 mg ，每日1 次口服。治疗1 年时，如HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限，ALT 复常，HBeAg 转阴但未出现抗-HBe 者，建议继续用药，直至HBeAg 血清学转换，经监测2 次 (每次至少间隔6 个月)，仍保持不变者可以停药(II)，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标。
4．阿德福韦酯10 mg ，每日1 次口服。疗程可参照拉米夫定(II)。
5．恩替卡韦0.5mg ( 对拉米夫定耐药患者为1mg) ，每日1 次口服。疗程可参照拉米夫定。
三、HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者
HBV DNA 定量≥1×104 拷贝/ml，ALT 水平≥2×ULN 者，或ALT<2ULN ，但肝组织学检查显示Knodell HAI ≥4，或G2 炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。由于难以确定治疗终点，因此，应治疗至检测不出HBV DNA (PCR 法)，ALT 复常。此类患者复发率高，疗程宜长，至少为1 年 (I)。
因需要较长期治疗，最好选用IFN α (ALT 水平应<10×ULN) 或阿德福韦酯或恩替卡韦等耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。对达不到上述推荐治疗标准者，则应监测病情变化，如持续HBVDNA 阳性，且ALT 异常，也应考虑抗病毒治疗 (III)。
1．普通IFN α 5MU ，每周3 次或隔日1 次，皮下或肌肉内注射，疗程至少1 年 (I)。
2．PegIFN α-2a 180μg，每周1 次，皮下注射，疗程至少1 年 (I)。
3．阿德福韦酯 10 mg ，每日1 次口服，疗程至少1 年。当监测3 次 (每次至少间隔6 个月)HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限和ALT 正常时可以停药（II）。
4．拉米夫定 100 mg ，每日1 次口服，疗程至少1 年。治疗终点同阿德福韦酯(II)。
5．恩替卡韦 0.5mg (对拉米夫定耐药患者为1mg) ，每日1 次口服。疗程可参照阿德福韦酯。
四、代偿期乙型肝炎肝硬化患者
HBeAg 阳性者的治疗指征为HBV DNA ≥105 拷贝/ml，HBeAg 阴性者为HBV DNA ≥104 拷贝/ml，ALT 正常或升高。治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC 的发生。
1．拉米夫定 100 mg ，每日1 次口服。无固定疗程，需长期应用。
2．阿德福韦酯 10 mg ，每日1 次口服。无固定疗程，需长期应用。
3．干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。
五、失代偿期乙型肝炎肝硬化患者
治疗指征为HBV DNA 阳性，ALT 正常或升高。治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，抗病毒治疗只能延缓疾病进展，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，属禁忌证 (Ⅱ)。
对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者，在其知情同意的基础上，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，但不可随意停药。一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (II－2)。
六、应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者
对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂 (特别是肾上腺糖皮质激素) 治疗的HBsAg 阳性者，即使HBV DNA 阴性和ALT 正常，也应在治疗前1 周开始服用拉米夫定，每日100 mg ，化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定拉米夫定停药时间 (II-1, II-3)。对拉米夫定耐药者，可改用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意。
七、肝移植患者
对于拟接受肝移植手术的HBV 感染相关疾病患者，应于肝移植术前1~3 个月开始服用拉米夫定，每日 100 mg 口服，术中无肝期加用HBIG，术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1 周每日800 IU ，以后每周800 IU) ，并根据抗-HBs 水平调整HBIG 剂量和用药间隔 (一般抗-HBs 谷值浓度至少大于100~150 mIU/ml ，术后半年内最好大于500 mIU/ml) ，但理想的疗程有待进一步确定(II-1)。对于发生拉米夫定耐药者可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。
八、其他特殊情况的处理
1．普通IFNα治疗无应答患者经过规范的普通IFNα治疗无应答患者，再次应用普通IFN α治疗的疗效很低 (Ⅱ)。可试用PegIFNα-2a 或核苷 (酸) 类似物治疗 (III)。
2．强化治疗指在治疗初始阶段每日应用普通IFN α，连续2~3 周后改为隔日或每周3 次的治疗。目前对此疗法意见不一，因此不予推荐 (Ⅲ)。
3. 应用核苷 (酸) 类似物发生耐药突变后的治疗拉米夫定治疗期间可发生耐药突变，出现“反弹”， 建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (I) 并重叠1~3 个月或根据HBV DNA 检测阴性后撤换拉米夫定；也可使用IFN-α (建议重叠用药1~3 个月)。
4．停用核苷 (酸) 类似物后复发者的治疗如停药前无拉米夫定耐药，可再用拉米夫定治疗，或其他核苷 (酸) 类似物治疗。如无禁忌证，亦可用IFNα治疗 (III)。
九、儿童患者
12 岁以上慢性乙型肝炎患儿，其普通IFNα 治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为3~6 MU/m2，最大剂量不超过10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 (I)。
急性乙肝的特点是发病急，病程相对较短，表现与其它消化系统疾病疾病相似，容易误诊误治。与慢性乙肝的区别在于病程一般在六个月以内，乙肝两对半检测的抗HBclgM阳性。如抗HBclgM和抗一HBclgG两者皆为阳性，说明是慢性乙肝或慢性乙肝急性发作。