血管生成
血管生成（Angiogenesis）是指源于已存在的毛细血管和毛细血管后微静脉的新的毛细血管性血管的生长。肿瘤血管生成是一个极其复杂的过程，一般包括包括血管内皮基质降解、内皮细胞移行、内皮细胞增殖、内皮细胞管道化分支形成血管环和形成新的基底膜等步骤。肿瘤血管生成的发生一方面是由于肿瘤细胞释放血管生成因子激活血管内皮细胞，促进内皮细胞的增殖和迁移，另外一方面也是因为内皮细胞旁分泌某些血管生长因子刺激肿瘤细胞的生长。肿瘤细胞和内皮细胞的相互作用自始至终贯穿于肿瘤血管生成的全过程。通常，肿瘤新生毛细血管是在原有的血管基础上延伸扩展而形成的，其过程类似于典型的伤口愈合和胚胎形成过程。这些新生血管为不断浸润生长的原发肿瘤提供营养，反过来，肿瘤细胞在生长过程中又分泌多种物质以加速肿瘤新生毛细血管的形成。在血管生成因子和趋化因子的作用下，血管内皮细胞分泌尿激酶型纤溶酶原激活物（urokinase-type plasminogen activator, uPA）<52> 和抑制因子等蛋白酶，并穿过血管下基质膜向肿瘤组织迁移，肿瘤细胞也可以通过这些蛋白酶向相反的方向运动从而使肿瘤细胞更易于发生浸润转移。由于肿瘤组织这种新生血管结构及功能异常，且血管基质不完善，这种微血管容易发生渗漏，因此肿瘤细胞不需经过复杂的侵袭过程而直接穿透到血管内进入血流并在远隔部位形成转移。越来越多的研究表明，良性肿瘤血管生成稀少，血管生长缓慢；而大多数恶性肿瘤的血管生成密集且生长迅速。因此，血管生成在肿瘤的发展转移过程中起到重要作用，抑制这一过程将能明显阻止肿瘤组织的发展和扩散转移。
研究证实有多种活性物质可调节肿瘤血管生成，这些促进新血管生成的血管生成因子主要是一大类生长因子或细胞因子类的多肽物质如成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factors, FGFs）、血管生成营养素、IL-1、IL-8，以及一些小分子的脂类、核苷酸及维生素，如前列腺素（PGE1、PGE2）、丁酰甘油、透明质酸代谢物以及一些金属铜的复合物。这些物质能直接或间接地作用于血管内皮细胞，引起血管膨胀、内皮细胞变形毛细血管芽向肿瘤组织内生长。目前对血管生成作用较为明确的肽类血管生成因子有 aFGF、bFGF、血管生成素（angiogenin）、PD-ECGF（血小板来源的内皮细胞生长因子）、TGF、TNF和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）等。其中VEGF在血管的发生中起着重要的作用<53-55>，它作为一种内皮细胞的有丝分裂原和促血管生成因子，在原位肿瘤的形成和生长以及在转移瘤的形成中起着十分重要的作用。由于VEGF能促进内皮细胞增殖、提高血管通透性以及促进内皮细胞表达PA、PAI、间质胶原酶及凝血酶活性，使血浆纤维蛋白外渗，导致纤维素在肿瘤间质中沉积，促进巨噬细胞、纤维母细胞及内皮细胞生长，从而导致肿瘤血管生成并在肿瘤生长中起重要作用。肿瘤细胞分泌的VEGF多集中在肿瘤血管周围，肿瘤血管对VEGF的反应高于正常血管，表明VEGF与肿瘤血管生成关系密切。在细胞转染实验中，经VEGF基因转染的Me157人黑色素瘤细胞可分泌大量的VEGF，裸鼠皮下接种后，肿瘤组织出现大量血管，呈放射状穿过肿瘤，提示它不仅影响肿瘤血管生成的数目，还影响血管生成的结构