达比加群酯
简介达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是dabigatran的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的dabigatran。dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。dabigatran可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。英文名Dabigatran etexilate异名Pradaxa，BIBR-1048MS, BIBR-1048化学名3-[[[2-[[[4-[[[( 己氧基) 羰基] 氨基] 亚氨甲基] 苯基] 氨基] 甲基]-1- 甲基-1H- 苯并咪唑-5-基] 羰基]( 吡啶-2- 基) 氨基] 丙酸乙酯
N-[2-[4-[N-(Hexyloxycarbonyl)amidino]phenylaminomethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-5-ylcarbonyl]-N-(2-pyridyl)-beta-alanine ethyl esterCAS编号211915-06-9化学式C34H41N7O5（627.74）
结构式
开发单位德国Boehringer Ingelheim 公司研发首次上市时间和国家2008年，德国和英国性状无色固体，熔程为126.4 ～ 127.8 ℃
药理作用本品为直接凝血酶抑制剂，为达比加群的前药，属于非肽类凝血酶抑制剂。口服后在体内释放出后者，与凝血酶的纤维蛋白特异位点结合，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。
适应症适用于有非瓣膜性心房颤动患者中减低中风和全身栓塞的风险
不良反应与其他各种抗凝药物类似，达比加群酯用于抗凝治疗过程中也不可避免会出现出血现象。尤其在高剂量应用时，出血发生率更高。Eriksson等率先报道的达比加群酯剂量递增安全性研究即BISTROI研究，314例受试者术后4—8小时开始口服达比加群酯一日2次，每次12.5、25、50、100、150、200和300mg或一日1次150、300mg，结果表明，各组均未见大出血事件，但最高剂量组(一日2次，每次300mg)在接受治疗初始几日内20例受试者中就有2例出现多部位出血。小出血事件的发生具有明显的剂量相关性。其他不良反应，达比加群酯与依诺肝素相比无显著差异。
推荐剂量(150或220mg)下，达比加群酯严重不良反应发生率均为8％。总不良反应发生率均为77％，因严重不良反应导致治疗终止的发生率分别为8％和6％。恶心和呕吐发生率分别为21％-22％和16％-17％；11％-13％的患者出现便秘和发热；6％-7％的患者出现低血压、失眠和水肿；1％-4％的患者出现贫血、眩晕、腹泻、疱疹、头痛，尿潴留、继发性血肿、消化不良和心动过速等症状。
合成路线
1、2- 氯吡啶N- 氧化物(5)
钨酸(1.33 g，0.005 mol) 和2- 氯吡啶(12.0 g，0.106 mol) 加入三颈瓶中。室温下缓慢滴加浓硫酸(2.9 ml)，加毕升温至60 ℃。搅拌下滴加30％双氧水(17.0 ml)，滴毕升温至70 ℃搅拌7 h。冷却至室温，加入饱和氢氧化钙水溶液( 约30 ml)调至pH 8~9。室温搅拌1 h，有白色钨酸钙沉淀生成。抽滤，滤液减压蒸干，残留物用二氯甲烷(40 ml×3) 提取，合并二氯甲烷相，减压蒸干得黄色油状物5(11.9 g，87.0％ )，直接用于下步反应。
2、3-( 吡啶-2- 基氨基) 丙酸乙酯N- 氧化物(7)[9,10]
氯化亚砜(33.0 ml) 于-11 ℃缓慢滴加到无水乙醇(145 ml) 中。加毕升温至20 ℃搅拌2 h。加入β-丙氨酸(14.7 g，0.165 mol)，搅拌加热回流45 min。减压蒸至剩约15 ml，加入无水乙醚(75.0 ml)，析出白色结晶。冷冻过夜，抽滤，滤饼用无水乙醚洗涤，干燥得白色固体6( 23.6 g，93.0％ )，mp 70.8 ～71.2 ℃。取碳酸氢钠(28.9 g，0.343 mol)、6(23.8 g，0.156 mol) 和5( 19.8 g，0.154 mol) 加至叔戊醇(230 ml) 中。氮气保护下加热回流72 h。蒸去叔戊醇，残留物用无水乙醇(60 ml×3) 提取。合并提取相，减压蒸干，剩余油状物经柱色谱[ 洗脱剂：二氯甲烷- 甲醇(23 ∶ 1)] 纯化，得黄色油状物7(22.6 g，70.0％ )。
3、3-( 吡啶-2- 基氨基) 丙酸乙酯(2)[11]
甲酸铵(5.98 g，0.095 mol)、10％ Pd/C(1.6 g)和7(4.00 g，0.019 mol) 加至无水乙醇(60 ml) 中。于45 ℃下搅拌12 h，过滤，滤液蒸干，得油状物2(3.40 g，92.0％ )。
4、4- 甲胺基-3- 硝基苯甲酸(10)
对氯甲苯( 10.0 g，0.079 mol) 和高锰酸钾(15.0 g，0.095 mol) 加至水(180 ml) 中。加热搅拌回流2 h，补加高锰酸钾(9.0 g，0.057 mol)，继续反应2 h。冷却后抽滤，滤液加浓盐酸( 约25 ml)调至pH 2，有白色沉淀生成。抽滤，滤饼干燥后得白色粉末状固体8(11.0 g，89.0％ )，mp 240~241 ℃。0 ℃搅拌下向8( 4.70 g，0.03 mol) 中缓慢滴加浓硫酸(12.0 ml)，升温至20 ℃，滴加浓硝酸(3 ml，0.048 mol) 和浓硫酸(3 ml) 的混合液，加毕控温于60 ℃搅拌5 h。反应液倒入冰水(50 ml)中。抽滤，滤饼用水洗至中性，用水重结晶，得淡黄色针状结晶9(5.89 g，97.0％ )，mp 181.6~182.9 ℃。9( 3.0 g，0.015 mol) 溶于30％甲胺水溶液(35.0 ml，0.26 mol) 中，搅拌加热回流6 h。加冰乙酸( 约18 ml) 调至pH 4~5，析出黄色沉淀。过滤，滤饼干燥后得黄色固体10(2.8 g，96.0％ )，mp 243~245 ℃。
5、4- 甲胺基-3- 硝基苯甲酰氯(3)
甲苯(25 ml) 中加入10(5.0 g，0.025 mol) 和DMF(2 滴)，加热至70 ℃，搅拌下滴加氯化亚砜(3.0 g，0.025 mol)，加毕回流搅拌2 h。减压蒸出溶剂和过量氯化亚砜，得黄色固体3，加入二氯甲烷(30 ml)，直接用于下步反应。3-[(4- 甲胺基-3- 硝基苯甲酰基)( 吡啶-2- 基)氨基] 丙酸乙酯(4)2( 4.8 g，0.025 mol) 和三乙胺(4.0 ml，0.019 mol) 溶于二氯甲烷(10 ml) 中，滴加如上所3 的二氯甲烷溶液。加毕室温搅拌5 h。反应液用水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液蒸干，剩余油状物经柱色谱[ 洗脱剂：乙酸乙酯- 石油醚( 4 ∶ 3) ] 纯化，得黄色固体4( 7.5 g，81.0％ )，mp 86.0 ～ 87.0 ℃。
6、3-[(3- 氨基-4- 甲胺基苯甲酰基)( 吡啶-2- 基)氨基] 丙酸乙酯(11)
4(3.7 g，0.01 mol)、10％ Pd/C(1.3 g) 和无水乙醇(33.0 ml) 加至单颈瓶中。接回流冷凝管，氮气置换后通入氢气，于45 ℃搅拌反应10 h。过滤，滤液浓缩至干，剩余物经柱色谱[ 洗脱剂：二氯甲烷- 甲醇(20 ∶ 1)] 纯化，得油状物11(2.7 g，79.0％ )。
7、3-[ [ [2-[ [ (4- 氰基苯基) 氨基] 甲基] -1- 甲基-1H- 苯并咪唑-5- 基] 羰基]( 吡啶-2- 基) 氨基]丙酸乙酯(13)
对氨基苄腈(5.9 g，0.05 mol) 和氯乙酸(10.3 g，0.11 mol) 溶于水(150 ml) 中。加热回流搅拌7 h。过滤，滤饼依次用水(15 ml×3)、无水乙醇(30 ml)和无水乙醚(30 ml) 洗涤，干燥后得淡黄色固体12(6.0 g，69.0％ )，mp 223 ～ 224 ℃。12(1.8 g，0.01 mol)、EDCl(1.9 g，0.01 mol)、1- 羟基苯并三唑( 1.35 g，0.01 mol) 溶于THF(35 ml) 和DMF(5 ml) 混合液中。冰水浴中搅拌35 min，升至室温，缓慢滴加11(3.1 g，0.009 mol)的THF(15 ml) 溶液。加毕搅拌6 h。蒸去溶剂，加入二氯甲烷(30 ml)，用饱和盐水(5 ml×3) 洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，剩余物中加冰乙酸(45 ml)，加热回流2 h，减压浓缩至干，剩余物中加入浓氨水(15 ml)，室温搅拌30 min。蒸去溶剂，剩余物中加入二氯甲烷(25 ml)，经饱和盐水(5 ml×3) 洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，剩余物经柱色谱[ 洗脱剂：二氯甲烷- 甲醇(25 ∶ 1)] 纯化，得黄色油状物13(2.9 g，67.0％ )。
8、3-[ [ [2-[ [ (4- 脒基苯基) 氨基] 甲基] -1- 甲基-1H- 苯并咪唑-5- 基] 羰基]( 吡啶-2- 基) 氨基]丙酸乙酯(14)
13(3.9 g，0.008 mol) 溶于无水乙醇(65 ml)中，通入干燥氯化氢至饱和，室温搅拌10 h，减压蒸去溶剂，加无水乙醇(50 ml)。通入氨气至饱和，室温搅拌6 h。浓缩至干，剩余物经柱色谱[ 洗脱剂：二氯甲烷- 甲醇(10 ∶ 1)] 纯化，得14(3.3 g，83.0％ )。
9、达比加群酯(1)
三光气( 2.9 g，0.01 mol) 和碳酸钠( 2.9 g，0.027 mol) 加至正己烷(20 ml) 中，冰水浴冷却，搅拌下缓慢滴加正己醇(2.8 g，0.027 mol) 和三乙胺(0.14 g，0.001 mol) 的正己烷(13 ml) 溶液。滴毕升至室温搅拌16 h。过滤，滤液浓缩至干，得无色油状物15(3.9 g，89.0％ )。14(1.0 g，0.002 mol) 和碳酸钾(0.8 g，0.006 mol)溶于THF(30 ml) 和水(6 ml) 的混合液中。室温搅拌15 min。加入如上所得15(0.33 g，0.002 mol)，室温搅拌2 h。分出有机层，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，剩余物经柱色谱[ 洗脱剂：二氯甲烷- 甲醇(19 ∶ 1) ] 纯化，得无色固体1(0.85 g，68.0 ％ )，mp 126.4 ～ 127.8 ℃。