先天性醛固酮增多症
摘要先天性醛固酮增多症是一常染色体隐性遗传病由Bartter(1962)首次报道，故称为Bartter综合征其临床特征为严重的低钾血症和代谢性碱中毒，伴有高肾素高醛固酮血症肾小球旁器增生和肥大及肾小管保钠和浓缩功能障碍，但无高血压及水肿且对外源性血管紧张素Ⅱ无反应现认为本综合征是由离子通道基因突变引起的临床综合征本病又称为先天性醛固酮增多症、慢性特发性低钾血症、肾小球旁器增生综合征。近年来，分子诊断学研究揭示Bartter综合征有3种不同的临床和遗传类型，即先天性Bartter综合征，典型Bartter综合征和Gitelman综合征。通常所说的Bartter综合征是指典型Bartter综合征先天性Bartter综合征病人发现有两种基因型，Ⅰ型是由于N+-K+-2CL-发生失功能性基因突变所致，Ⅱ型是由于ROMK基因突变所致。典型Bartter综合征由于CLC-kb通道基因突变所致。
流行病学综合征是一常染色体隐性遗传病，男性外显率较高。1962年Bartter首次报告2例，以后陆续有类似报告。本先天性醛固酮增多症
病较少见，迄今报告共200多例，国内仅报道几十例。估计发病率为19/100万。世界各地及所有种族均有报告，但黑人发病率偏高，女性稍多于男性。明确诊断年龄最早为孕20周最晚至50岁。本病常见于儿童，5岁之前出现症状者占半数以上。本病发病有明显的家族倾向但罕见垂直遗传，遗传方式符合常染色体隐性遗传。
病因病因尚无定论。多数学者认为是常染色体隐性遗传性疾病。曾有一家9个同胞中5个患病和一家连续2代4例患病的报告。现代分子生物学技术也揭示Bartter综合征是由肾小管上皮细胞上的离子转运蛋白基因突变所引起先天性醛固酮增多症
目前已发现婴儿型Batter综合征存在Na+-K+-2Cl-基因突变该基因位于15q12-21，有16个外显子，编码1099个氨基酸，为Na+-K+-2Cl-通道已发现20多种突变经典型Bartter综合征系由CICNKB基因突变所致，该基因位于1q38，编码含687个氨基酸的细胞基底侧的Cl-通道，现已发现约20种突变类型。成人型Bartter综合征又称Batter-Gietlman综合征系由噻嗪敏感的Na+-K+通道基因(SCI12A3)突变所致该基因定位于16q913编码1021个氨基酸已发现多达40种突变。此外还有一些病人中发现钾通道基因(ROWK)突变。因此Batter综合征可以认定为由上述几种离子通道基因突变引起的临床综合征。
发病机制发病机制尚未完全阐明。有人就本综合征发病环节提出4种假说： 1.血管壁对ATI的反应有缺陷导致肾素生成增多和继发性醛固酮增多。
2.近端小管钠重吸收障碍导致钠负平衡；低钠饮食亦不能逆转肾性失钾。先天性醛固酮增多症
3.前列腺素生成过多，使肾小管失钠，血钠减低从而激活肾素-血管紧张素系统。
4.髓襻升支厚壁段对氯化物转输障碍，使氯化物重吸收减少，钾排泄增多导致低钾血症；低钾血症刺激前列腺素E2的生成，并使血浆肾素活性和血管紧张素Ⅰ升高。前列腺素E2升高后血管对ATI不敏感，因而血压正常。
临床与实验研究对Bartter综合征发病机制的认识有了很大的进展认为Bartter综合征是由于髓襻升支厚壁段穿上皮细胞Cl-、Na+的转运障碍所致目前对髓襻升支的几种离子通道蛋白的基因编码已经克隆出来由于这些离子通道蛋白发生了丧失功能的基因突变，致使离子转运功能发生障碍。正常肾单位髓襻升支厚壁段对Cl-Na+再吸收是由对布美他尼敏感的钠-钾-2氯运载体(bumetanide-sensitive sodium-potassium-2-chloride transporter，NKCC2)进行的。由于细胞内Na+与C1-较细胞外低NKCC2将Na+、K+、2Cl-运转入细胞内，仍维持电中性。上皮细胞的基侧膜上有Na+-K+-ATP酶能把过多的Na+泵出细胞外，进入血液。另外，还有肾脏特异性基侧氯通道(kidney specific base lateral channel，CIC-kb)把Cl-泵出细胞外，经血液再吸收。髓襻升支厚壁段上的管腔膜上还有ATP调节钾通道(ATP-regulated potassium channel，ROMK)。NKCC2的转运速率是由ROMK对钾再循环进行调节，即ROMK为NKCC2提供有效的K+浓度，保证管腔的正电位。
图1
基因研究推断，上述离子运载体蛋白或通道蛋白中任何一种发生突变，都可能出现离子转运障碍从而导致先天性醛固酮增多症
Bartter综合征的发生。不同的通道蛋白或载体的缺陷可形成Bartter综合征的不同的亚型。目前认为，由于NKCC2功能丧失性突变，导致Na+、K+的再吸收障碍；ClCkb通道蛋白失活，限制了NKCC2运载体的转运速率损害了K+的再循环过程对K+的再吸收。所以，只要上述环节中任何一种环节上发生了功能丧失性突变，都会削减上皮细胞电位差，减少上述离子重吸收的驱动力(图2)。
图2
髓襻升支厚段再吸收Na+、Cl-减少，细胞外液量轻度降低，继发高肾素、高醛固酮血症和肾小球旁器增生与肥大。由于氯化钠大量流经集合管，刺激泌H+、泌K+加上高醛固酮血症，因而引起低钾血症和代谢性碱中毒。肾素-血管紧张素-醛固酮系统先天性醛固酮增多症
功能亢进，促进激肽、血管舒缓素生成，前列腺素生成增多，使血管对血管紧张素反应降低，血压保持正常，无水肿表现。研究发现，Bartter综合征患者单核细胞NO合成酶(ecNOS)mRNA水平呈高表达尿中NO代谢产物NO2-/NO3-与cGMP平行升高，推测由于NO产生增多，减少血管张力认为也是Bartter综合征患者血管对血管紧张素反应性降低的原因之一。有关ecNOS在Bartter综合征发病机制中的作用，尚需深入研究。
临床表现临床表现复杂多样，低钾症状为本征最重要和突出的表现，患者可突然或反复发作肌无力，肌无力也可为先天性醛固酮增多症
慢性持续性，但罕有肌麻痹其次为厌食呕吐腹胀便秘，多尿烦渴成人型最常见症状为肌无力(40%)，其次为疲劳(21%)抽搐(26%)，较少见症状有轻瘫、感觉异常、遗尿、夜间多尿、便秘恶心呕吐，甚至肠梗阻，有些患者还有嗜盐醋或酸味腌菜，直立性低血压，痛风以及高钙尿症，肾钙化，进行性肾功能衰竭，维生素D缺乏病，镁缺乏，红细胞增多症等。少数严重病例可出现低钾所致的心律失常，心电图显示低钾血症表现，偶尔可引起肾盂和输尿管积水、巨结肠等所谓“空腔脏器扩大症”甚者出现急性电解质紊乱，可表现为肠痉挛，低血钙可出现手足搐搦。儿童型最常见症状为生长延缓、发育障碍，身材矮小，智力低下(占51%)，其次为肌乏力(41%)、消瘦(3l%)、多尿(28%)、抽搐(26%)、烦渴(26%)，并有特殊面貌异常如大头、突耳及下翻嘴等。至青春期可有突然生长加速使身材矮小明显减轻，机制未明化验有低血钾、碱血症、低血钠、低血氯[婴幼儿可＜(62±9)mmol/L]、尿钾高(＞30mmol/L)。胎儿期Bartter综合征表现为间歇性发作的多尿，致孕22～24周出现羊水过多，需反复抽羊水，以阻止早产。得注意的是有少数病人无明显症状(10%小儿37%成人)，常因其他原因就诊时发现
并发症：
电解质紊乱并发高尿酸血症、肾钙化，痛风肾结石和肠梗阻及精神幼稚儿童型主要并发症为发育障碍、维生素D缺乏病、智力低下及特殊面容严重者可出现进行性肾功能衰竭等。
诊断本病诊断要点为：
1.低钾血症(1.5～2.5mmol/L)。
2.高尿钾(＞20mmol/L)。先天性醛固酮增多症
3.代谢性碱中毒(血浆HCO3-＞30mmol/L)。
4.高肾素血症。
5.高醛固酮血症
6.对外源性加压素不敏感。
7.肾小球旁器增生。
8.低氯血症(尿氯＞20mmol/L)。
9.血压正常。
10.肾活检符合本病特点结合本病临床表现可以做出诊断。
临床上可按图3所示Bartter综合征诊断步骤来逐步确诊该病。
图3
鉴别诊断1.应与假性Bartter综合征鉴别 所谓假性Bartter综合征为多种因素引起，常见的原因有利尿药的滥用缓泻剂的先天性醛固酮增多症
应用、反复呕吐、长期低氯饮食、肾性失镁家族性氯化物性腹泻。尿氯测定有助于鉴别假性者尿氯多低于10mmol/L，真性者多大于10mmol/L。
2.其他 需与原发性醛固酮增多肾小管性酸中毒、Liddle综合征、Fanconi综合征伴失盐性肾炎等鉴别。因各有其临床特点，鉴别不难。
图4
例如：原发性醛固酮增多症有血压增高及血管紧张素Ⅱ降低；肾小管酸中毒为高氯性酸中毒，虽有低钾血症而非碱中毒；原发性醛固酮增多症与Liddle综合征为先天性肾小管功能异常，无高肾素血症亦无高醛固酮血症，有低钾血症和代谢性碱中毒，而有高血压与钠潴留。Fanconi综合征伴失盐性肾炎以低钠血症、高钠尿为主，可伴低血钾，根据各种疾病特有的临床及实验室特点均可仔细鉴别。
治疗由于病因不明，目前尚无特殊治疗方法，主要以对症治疗为主。 1.饮食与活动 应食用含高钾的食物和饮料，如西红柿、香蕉橙汁等。病人一般可正常参加基本活动先天性醛固酮增多症
，但是要避免活动过量引起脱水。以免脱水危险和低钾失衡导致功能性心脏功能紊乱。
2.药物治疗
(1)补充钾盐：适当控制钠入量并补充钾盐(儿童每天氯化钾5～10mmol/kg)。10%氯化钾溶液加入5%～10%葡萄糖溶液500ml中缓慢静滴，同时口服保钾利尿药[螺内酯10～15mg/(kg·d)，氨苯喋啶10mg/(kg·d)，与它药合用时可适当减少剂量]，用药过程中应注意监测血钾变化并及时调整钾盐用量。
(2)前列腺素合成抑制剂：常用药为吲哚美辛2mg/(kg·d)，布洛芬3mg/(kg·d)或阿司匹林。
(3)应用抗肾素、血管紧张素类药物：如β-肾上腺素能阻滞药，普萘洛尔30～60mg/d，可降低肾素活性但不能纠正肾性失钾。也可试用卡托普利(巯甲丙脯酸)(100mg/d)、普萘洛尔(心得安)等治疗。
(4)肾上腺切除术：文献报道4例曾行肾上腺切除术3例有效，1例未见效果。