bexarotene
【药物名称】bexarotene
【药物别名】Targretin，蓓萨罗丁
【分子式成分】4-[1-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基）乙烯基]苯甲酸
【制剂规格】本品为75mg口服明胶软胶囊制剂。
【药理毒理】由美国Ligand制药公司研制，2000年1月15日在美国首次上市。本品可选择性激活视黄素类retinoid X receptor亚型（RXRα，RXRβ，RXRγ）。RXR可与多种受体[如维A酸受体（RAR）、维生素D受体、甲状腺素受体，以及过氧化物酶体增生物激活受体（PPAR）]形成异二聚体。这些受体一旦被激活可控制基因的表达，控制细胞分化和增生。在体外试验中，本品可抑制某些肿瘤细胞系的生长；在动物模型体内试验中，本品可诱使乳腺瘤消退。
【药物代谢】Bexarotene在血液中监测出4种代谢产物：6-羟基bexarotene、7-羟基bexarotene、6-氧代bexarotene和7-氧代bexarotene。体外试验表明细胞色素P450 3A4是导致氧化产物产生的主要细胞色素P450并且氧化产物可能葡萄苷酸化。氧化产物在体外视黄酸受体活性测试中仍然有活性，但bexerotene胶囊任何一种氧化产物对药效和安全性相关的作用都是未知的。
【药物消除】经对Ⅱ型糖尿病患者进行本品及本品代谢物肾消除过程的检测，目前认为本品主要大部分随胆汁消除，基本不随尿液排出。
【药代动力学】本品口服，约2 h达到最大血浆浓度，半衰期约为7 h，含脂食物增加本品吸收，较之服用葡萄精溶液，含脂餐后可使300 mg本品的AUC和Cmax分别提高35 %和48 %；本品可与血浆蛋白高度结合(>99 %)，血浆蛋白与bexarotene结合机制目前尚未得到解释。器官或组织吸收bexarotene的问题还未得到评估。
【毒副作用】总的来说，bexarotene的临床前有害反应是血清甘油三酸酯升高，肝功能异常和肝重量增加，白内障发展，睾丸细管退化，肾上腺肥大和凝血紊乱。这些有害反应是剂量或期间依赖性的，并且除了白内障，其他反应均是可逆的。
口服bexarotene最普遍的有害反应是剂量依赖性高三酸甘油酯血症(79-80 %患者)，高胆固醇血症(32-62 %)和甲状腺功能减退(29-53 %)。同样有报道急性胰腺炎(0.7-3 %), 其他有害反应包括肝酶升高(4 %), 头痛(30 %)和白细胞减少症(17-47 %)。
Bexarotene能降低血液促甲状腺激素含量和游离甲状腺素含量，因此能引起中枢性甲状腺功能减退。这种抑制作用的程度与用药剂量成正比，并且对有IFN治疗史的病人，该抑制作用会加强。服用bexarotene的病人具有低促甲状腺激素(TSH)水平和低甲状腺素(T4)水平，因此治疗时应根据监测到血液游离T4水平指导病人服用左旋甲状腺素。这些不良症状和实验室不良反应伴随bexarotene停药而消失。Bexarotene治疗开始后不久就会产生显著的高三酸甘油酯血症，因此应启动双周监测直到服用阿托伐他汀或菲诺贝酯或二者合用，使病人血脂稳定。吉非贝齐能增加血液中bexarotene浓度从而加重高三酸甘油酯血症因此禁止使用
【临床评价】在美国加拿大欧洲澳大利亚，共152个重症和早期阶段CTCL患者中进行两项多中心，开放性，历史控制的临床研究。重症疾病患者对至少1种前期全身疗法耐药(一般为两种，前期耐药疗法数目范围为1-6种)，并且前期一般接受过5种(范围为1-11种)全身，放射的，和/或局部疗法。早期疾病患者是光敏的，患有顽固性疾病，或者达到了6个月至少两种前期疗法的响应最高峰。入选的病人接受过疗法(全身的，放射性，和/或局部的)数目中间值为3.5种(范围为2-12)。
两项临床研究在152名患者中进行，其中102人对至少1种前期全身疗法耐药，90人为重症疾病患者，12人为早期疾病患者。这就是Targretin®胶囊指标的患者群。
患者首先接受起始剂量为650 mg/m2/day，随后降低起始剂量到500 mg/m2/day，这两种起始剂量均未产生耐药，接着起始剂量降低到300 mg/m2/day，但是1名患者在8周或更长期间治疗时产生耐药反应，因此剂量增加到400 mg/m2/day。
肿瘤反应在2种研究中使用标准损伤疾病严重程度混合判定法(Composite Assessment of Index Lesion Disease Severity, CA)通过观察多达5种标准损伤进行评估。终点基于红斑，鳞状皮肤，斑点高度，色素减退或色素沉着，患病皮肤面积这5种标准伤害程度总合进行判定。在响应判定中也考虑了存在或不存在皮肤肿瘤和皮肤外疾病因素。
所有肿瘤响应要求在至少两项超过4周的独立判定得到确认。部分响应的定义为至少50 %标准损伤未加重，或新的皮肤肿瘤未发展。一个完整临床响应要求所有疾病症状完全消失，但不要求活组织监测确认。起始剂量为300 mg/m2/day时，1/62(1.6 %)的病人产生完全临床肿瘤响应，19/62(30 %)的病人产生部分肿瘤响应。在20名产生肿瘤响应的患者超过21周的中间观察期中复发率(25 %CA增加或疾病其他方面加重)为6/20(30 %)，并且肿瘤响应中间值为达到标准。
【适 应 证】口服治疗顽固性和非顽固性CTCL患者皮肤表面症状，及其他疗法治疗后持续性皮肤疾病带来的表皮症状。
【不良反应】本品的多数不良反应与剂量有关，使用本品后大部分病人会出现高甘油三酯血症、高胆固醇血症及高密度脂蛋白水平低下，通常需要对症治疗或减少本品的用药剂量；此外，尚易发生中枢性甲状腺机能减退并需要治疗，还常发生头痛、虚弱、白细胞减少、贫血、感染、皮疹、光敏反应和脱发。临床研究中约30%的病人停药；亦有转氨酶升高、致命性胰腺炎和致命性胆汁郁积的报道。
【用法用量】治疗皮肤T-细胞淋巴瘤的推荐剂量为一日300mg/m2，与食物同服；若8周后尚未见疗效，则可增加剂量至一日400mg/m2，最佳治疗时间目前尚未确定。
【注意事项】本品可对胎儿造成伤害，故孕妇禁用。
在动物试验中本品可致睾丸萎缩。
本品理论上与P450 3A4诱导剂或抑制剂可发生相互作用；已发现经P450 3A4代谢的吉非贝齐（gemfibrozil）可升高本品血浆浓度，这至少部分归因于吉非贝剂能抑制细胞色素P4503A4；本品与胰岛素、磺酰脲类、二甲双胍、曹格列奈或噻唑烷二酮（格列酮）类药物合用时可致低血糖。由于本品是一种VA衍生物，与VA合用可增加药物的毒性作用。
对bexarotene或该产品的其他成分过敏者禁用。